Доклады моип том 41 Секция Геронтологии Москва, моип, Мультипринт, 2008

Возрастные изменения энергетического обмена

Чернилевский В.Е. Роль стволовых клеток в самообновлении организмов и

возможности продления жизни

Прохоров Л.Ю. О возможности применения стволовых клеток для

увеличения продолжительности жизни человека.Старение

биологических структур (панацея от смерти?)

- время появления старения в живой природе;

- является ли старение общим законом природы или частным механизмом существования;

- какова сущность и фундаментальная, общая причина старения;

- каковы общие законы и частные типы и механизмы проявления старения;

- как математически описывается старение, как его количественно измерить;

- каковы принципиальные особенности старения человека;

- каковы общие перспективы и пути преодоления старения как явления природы;

- каковы конкретные подходы к воздействию на главные типы и механизмы старения;

- значимость старения в целом, генеральный путь его преодоления и особенности осуществления этой задачи у человека.

В последние годы бурно развиваются новые теории информации, теории систем, самоорганизации и пр., что дает возможность достаточно точно и содержательно выражать общие положения, которые ранее могли быть рассмотрены только как философские заключения, часто мало пригодные для целей естествознания. Представляется достаточно ясным, что единая естественная теория старения должна естественным образом вытекать из общих принципов существования и развития природы вообще и живых существ в частности. Оптимальным методом анализа данного вопроса в настоящее время является, видимо, системный подход - междисциплинарный методологический анализ высокого уровня. Именно он отвечает в наибольшей мере особенностям биологических систем: сверхсложность, недетерминированность поведения, многовариантность связей, принцип развития в течение жизни, включенность во внешнюю среду и жизнь вида и пр. Огромные потенциальные возможности системного подхода - этого нового, цельного взгляда на мир, видны из краткого представления его свойств и принципов:

- это не отдельная дисциплина, общий методологический подход,

- единство целого находится в основе рассмотрения,

- учет реальности всеобщих взаимосвязей,

- части целого - не обособленные сущности, а единицы членения принципиально иного типа (сущности-во-взаимосвязи),

- рассмотрение вещественной структуры заменяется рассмотрением сущностных взаимоотношений структурных частей,

- возможность рассмотрения слабо структурированных систем (например, метаболизм),

- от анализа равновесных состояний к анализу неравновесных, необратимых состояний (сверх)сложных систем,

- вне эволюции нет сущности, смысла и структуры объекта,

- иерархия рассмотрения реально отражает разноуровневую реальную структуру объекта,

- сущность явления рассматривается как идеальный закон, определяющий его появление, - функционирование и эволюцию в иерархии взаимосвязей целого.
Вопрос о первичной причине и глубинной, фундаментальной сущности старения является одним из центральных вопросов при рассмотрении старения как глобального явления. Сущность чего либо в современной методологии трактуется как принцип структуры [2, 11, 14] и может быть выражено только на языке абстракции высокого уровня как объективная закономерность жизни, бытия, как принцип, но вовсе не как процесс, тем более не как конкретный специальный механизм в организме. Сведение принципов к механизмам как раз и является главной методологической ошибкой, в том числе в геронтологии, порождающей множество «теорий», претендующих на общность и сущность явления, тогда как на самом деле они являются только описанием частных механизмов процесса.
СУЩНОСТНОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАРЕНИЯ

Исходя из выше сказанного достаточно ясно, что при определении термина "старение" необходимым и достаточным оказывается определение принципа старения как явления.

Как ни парадоксально, но сущностное определение старения как глобального явления было известно с глубокой древности - как «снижение жизненной силы с возрастом»; современное общее определение старения как «снижение общей жизнеспособности с возрастом», фактически никак не отличается. Наиболее существенным для процесса старения является снижение жизнеспособности, или, что то же самое, повышение вероятности смерти со временем [1, 5, 9]. Этого определения оказывается необходимо и достаточно для количественного описания старения и выяснения его причины и главных механизмов. В наиболее общем виде жизнеспособность - это поддержание структуры и функции – то есть, сохранение идентичности (информации) любой сложной системы (организма, органа, клеток, систем метаболизма и пр.) во времени.

Самопроизвольное направление изменения информации со временем тесно связано в глобальном смысле с наиболее общим законом Бытия – законом нарастания энтропии, где энтропия и информация связаны между собой известной формулой:

Механизм такого пути (глобальный механизм действия энтропии) - случайные процессы. Известно, что противостоять хаосу можно лишь внешним потоком энергии. Этот поток энергии - метаболизм, составляет глубинную основу жизни как биологической формы существования

материи. Связь старения с энтропией - случайными процессами, можно вывести также и формально - из феноменологических формул, предложенных для описания старения.
ОСНОВНАЯ ФОРМУЛА ОПИСАНИЯ СТАРЕНИЯ И ЕГО

ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ ПРИЧИНА

Первая математическая модель старения была создана около 200 лет тому назад Б.Гомперцом [15] и до сих пор наиболее точно описывает возрастную динамику смертности человека и, видимо, большинства других организмов. Смертность, как «количественную характеристику неспособности противостоять разрушению», Гомперц рассматривал как величину, обратную жизнеспособности - способности противостоять всей совокупности разрушительных процессов. Он предположил, что жизнеспособность во времени снижается пропорционально ей самой в каждый момент (уравнение 2), что для смертности соответствует экспоненциальному нарастанию с возрастом. Такое неспецифическое повышение уязвимости организма ко всем воздействиям с возрастом и носит название старения как такового.

Сам подход к написанию формулы в настоящее время теоретически понятен: это элементарное дифференциальное уравнение, описывающее, например, радиоактивный распад в физике и иные простые вероятностные процессы. Сущность явления заключается в том, что в каждый момент времени изменение состояния не зависит от предыстории, а только от настоящего состояния системы м носит вероятностный характер, причем в направлении увеличения энтропии - хаоса, снижения уровня организации и функционирования любой системы. Понятны причины и общие механизмы таких процессов - это принципиально вероятностные закономерности, связанные с конечной устойчивостью любых отграниченных от внешней среды элементов: сложный организм, состоящий из таких элементарных единиц, может со временем их только утрачивать. Главным вопросом является в таком случае природа таких "элементарных единиц жизни".

Еще Гомперц отмечал сходство кривых изменения смертности и энтропии, а В.Перкс (1932) прямо писал [16], что "неспособность противостоять разрушению имеет ту же природу, что и рассеяние энергии" (то есть, старение эквивалентно увеличению энтропии, которая служит мерой неупорядоченности любой системы). А.Комфорт в своей классической "Биологии старения" [8] пишет о том, что "жизненность" на современном уровне понимания может быть сведена к достаточно конкретному, хотя и не вещественному субстрату - "в настоящее время представляется вполне вероятным, что информация, содержащаяся в клетках, и есть... "биологическая энергия".

Таким образом, содержательная интерпретация понятия "жизнеспособности" с самого начала ведущими геронтологами сводилась и сводится сейчас не столько к вещественному наполнению, сколько к энергетическому и информационному содержанию ("энтелехия" древних).

Рассматривая смертность (μ) как обратную жизнеспособности величину (μ = 1/X), из формулы (2) получают основную формулу (3) старения (Б.Гомперца и У.Мейкема) - с возрастом общая смертность растет экспоненциально:
μ = R_o * exp (α*t) + A (3)
где R_o - начальный уровень смертности, α - скорость нарастания смертности, A – коэффициент, характеризующий вклад в смертность внешних влияний (эко-социальные влияния), эффект которых слабо зависит от возраста.
Таким образом, глобальной причиной старения является дискретность существования жизни в виде индивидуальных форм - живых организмов, их принципиальная ограниченность (пределы адаптации всех механизмов гомеостаза) в сравнении с практически бесконечным разнообразием влияний на каждый частный организм всего остального Мира. Количественная и качественная бесконечность влияний Мира на дискретный организм лишь частично может компенсироваться гомеостазом, что приводит к накоплению некомпенсированных повреждений - это и есть наиболее общий механизм старения, который принято называть причиной явления.

Самообновление организма на всех его уровнях не является достаточным фактором противодействия старению, так как сам процесс самообновления не абсолютен и подвержен закону нарастания энтропии - имеет те же случайные механизмы поломок: неизбежно накопление мутаций и не репарируемых повреждений или случайных изменений структур и функций и пр.

Приложимость второго закона термодинамики к живым системам связана с тем, что они являются только частично открытыми системами - в любом современном сложном организме существуют не обновляющиеся внутри организма структуры - клетки, молекулы, органеллы, органы и пр. Таким образом, фундаментальной причиной старения любых сложных систем является дискретность форм существования современных организмов на Земле - отграниченность от внешней среды, что ставит предел способности к внутренней эволюции организма с сохранением его качества как отдельной системы.

Интересны некоторые очевидные и экспериментально и демографически подтверждаемые выводы, однако, иногда парадоксально звучащие. Так из вышесказанного очевидно, что наибольшее абсолютное снижение жизнеспособности можно наблюдать в раннем возрасте, что мы и видим по кривым изменения в онтогенезе абсолютного значения многих физиологических функций. В это время, соответственно, эффективны мероприятия по профилактике старения и удобно проводить экспериментальную проверку геропрофилактических средств.

В то же время, в старости даже небольшие абсолютные изменения жизнеспособности ведут к выраженным изменениям смертности, поэтому в старших возрастах удобно изучать влияния адаптогенов и биостимуляторов, хотя малый жизненный ресурс может и не приводить к повышению длительность жизни при их использовании.
Математический анализ теорий старения, основанный на моделировании его сущности – возрастном снижении общей жизнеспособности, оказался удивительно плодотворным и пригодным как для целей теоретических изысканий, так и для практических исследований в популяционной геронтологии. В то же время, общая причина старения проявляется некоторыми общими механизмами старения, которые следует тщательно рассмотреть и оценить вклад в общую картину старения.

Определение старения через общую жизнеспособность также прямо и четко указывает математическую оценку индивидуального старения: общая жизнеспобность организма может быть определена как сумма, интеграл жизнеспособностей его частей – это известно как «био-

логический возраст». Биологический возраст определяется как сохранившийся функциональный ресурс важнейших органов и систем и может быть четко количественно измерен [4, 5, 9]
ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ СТАРЕНИЯ

Хотя конкретные механизмы старения для разных видов тканей и организмов могут быть весьма различными, однако все они могут быть сгруппированы в 4 основных общих механизма старения, являющихся следствием глобальной причины старения - закона нарастания энтропии в отдельных не полностью открытых системах [4 5, 9].

1. 
   Системное «загрязнение» организма со временем как следствие принципиальной недостаточности открытости любых частично отграниченных от среды систем, даже если они самообновляются внутри себя;
   
2. 
   Потеря не обновляемых элементов организма – на всех уровнях его организации;
   
3. 
   Накопление повреждений и деформаций («дрейф» любых структурных и в результате функциональных параметров) за счет принципиальной недостаточности сил отбора самообновляемых структур для сохранения только "нужных" структур в пределах данной системы, если информация для самосохранения имеется только внутри системы;
   
4. 
   Неблагоприятные изменения процессов регуляции (окончание и изменение программ роста, дифференцировки тканей, полового развития, иммунитета и т.п., а также системные изменения регуляции самого разного характера).
   

Наиболее общий механизм противостояния энтропии - поток энергии извне, что осуществляется для всех живых организмов процессами питания и дыхания. Эти процессы не могут быть идеальными, неизбежно должны возникать «отходы производства» - неработоспособные балластные молекулы и эндотоксины, удаление которых из организма также в принципе не может быть 100%-идеальным процессом, в результате чего «загрязнения» неизбежно накапливаются в организме. Вклад в этот процесс вносят также экзотоксины и просто балластные вещества пищи, вдыхаемого воздуха, можно также сюда отнести и информационные потоки. Результатом данных процессов является накапливающиеся с возрастом загрязнения, под которыми в общем случае необходимо понимать, мешающие, не функциональные и токсические элементы различной природы, занимающие все большее место вместо функциональной ткани.

Примерами таких «загрязнений» в широком смысле этого слова могут служить: связанные с жировой тканью токсины и тяжелые металлы; рубцы от старых ран и воспалительных процессов; хронические инфекции; холестериновые бляшки на сосудах; не функционирующие белковые комплексы в клетках, явления остеохондроза; последствия психических травм и неразрешенные психологические проблемы и т.п.

Видимо, данный механизм не является у человека ведущим механизмом старения в целом. Не исключено, однако, что он может вносить существенный вклад на самых поздних этапах жизни. Этот механизм важен, например, для жуков - накопление "загрязнений" в желтом теле критично для них в конце жизни – старение их в значительной мере является самоотравлением.

- уникальные гены,

- неделящиеся клетки (например, нервные, в т.ч. вегетативных центров управления),

- не регенерирующие структуры органов (альвеолы, нефроны и пр.),

- сами органы.

Потеря этих элементов с возрастом носит вероятностный характер и поэтому в простейшем случае описывается той же по виду формулой, что и потеря общей жизнеспособности. Графики общего старения (смертности) по Гомперцу и смертности, связанной со снижением жизнеспособности за счет потери не обновляющихся элементов, таким образом, должны совпадать.

Известно, что потеря альвеол, нефронов с возрастом, достигает 50%, а нервных клеток в гипоталамических регуляторных центрах - 80% (что связывает данный механизм с регуляторным механизмом старения). В природе механизм старения 2-го типа реализован в полной мере у постмитотических животных (например, у дрозофил), у которых существуют только не обновляющиеся структурные единицы – все клетки у них постмитотические и количество данных клеток с возрастом сокращается экспоненциально, строго по формуле Гомперца (1).

Данный механизм лежит в основе возрастного снижения числа функциональных элементов, но он не может объяснить, например, такого типичного для старения явления, как атрофию тканей, состоящих из постоянно самообновляющихся клеток. Если учесть, что основная часть тканей в организме может самообновляться за счет деления клеток, то можно сделать вывод о недостаточности рассматриваемого механизма для объяснения старения в целом.

С возрастом отдельные структуры в организме могут не только гибнуть, но и изменяться за счет накапливающихся микро- и макро-повреждений или изменять структуру и функцию адаптационно. За счет не идеальности механизмов отбора и самообновления таких структур в организме эти структуры накапливаются с возрастом (увеличение числа старых недееспособных клеток во всех органах и тканях, дистрофии, накопление мутаций в геноме, снижение количества и качества сперматозоидов, накопление склеротических элементов в тканях и т.п.); функции таких структур обычно снижаются. Накопление поврежденных элементов носит вероятностный характер, поэтому снижение с возрастом количества нормальных не поврежденных элементов описывается такой же по виду формулой, что и формула Гомперца для потери общей жизнеспособности.

Главную роль в устранении повреждений играет механизм клеточного деления, поэтому ухудшение этого процесса с возрастом проявляется морфологически в виде самых разнообразных изменений тканей – изменение форм и размеров субъединиц, атрофия, гипертрофия функциональной ткани, замещение на нефункциональные соединительнотканные элементы и пр. Он является основой наблюдаемого с возрастом повышения морфологического (и функционального) разнообразия на уровне тканей, однако, видимо, он не является главным механизмом старения ни у каких видов.