6 Патология перименопаузального периода продолжительность занятия – 6 час

Тема 6 Патология перименопаузального периода

Продолжительность занятия – 6 час.

Организационные вопросы и обоснование темы - 10 мин.

Контроль исходного уровня знаний по теме – 35 мин.

Изучение особенностей течения физиологического перименопаузального периода, этиологию, патогенез, клинические формы климактерических расстройств, лечение и профилактику климактерических расстройств, разбор больных и историй болезни – 205 мин.

Подведение итогов занятия, домашнее задание – 20 мин.

Содержание занятия

Климактерический (переходный) период в жизни женщины наступает после репродуктивного периода. Климактерий (от греч. climaх – лестница, переход, что-то неустойчивое, преходящее; отсюда и слово - климакс) - это период, отражающий неизбежные процессы старения организма. Знание физиологических и патологических процессов, возникающих в переходном, климактерическом периоде жизни женщины крайне важно, так как оно позволит обоснованно проводить профилактику и лечение некоторых заболеваний, характерных именно для этого периода жизни. При описании климактерического периода применяют следующие термины:

• 
  пременопаузальный период (перименопауза) - от 45 лет до наступления менопаузы;
  
• 
  менопауза – последняя менструация в жизни женщины, которая наступает в среднем возрасте 50,8 года;
  
• 
  постменопаузальный период (постменопауза) начинается после менопаузы и длится до смерти женщины;
  
• 
  перименопаузальный период (перименопауза) – это пременопаузальный период и два года после менопаузы.
  

В климактерии, на фоне возрастных изменений всего организма, инволюционные процессы преобладают именно в репродуктивной системе. Они характеризуются сначала прекращением детородной функции, а затем и менструации. Большинство симптомов климактерических расстройств является следствием прогрессирующего дефицита половых гормонов. Известно, что половые органы оказывают влияние на различные органы и ткани, связываясь со специфическими рецепторами. Эти рецепторы, кроме матки и молочных желез, локализуются также в клетках мочеполового тракта, костной ткани, мозга, сердца и артерий; кожи, слизистых оболочках рта, гортани, конъюктивы и пр.

Причиной снижения эстрогенной насыщенности в переходном периоде является постепенное истощение фолликулярных резервов яичников и, следовательно, снижение синтеза половых стероидов (эстрогенов, андрогенов, гестагенов), более всего – эстрадиола – наиболее активного эстрогена. Основным источником синтеза эстрогенов в постменопаузе становится внегонадный путь – в периферической жировой клетчатке, за счет ароматизации надпочечниковых и отчасти яичниковых андрогенов (андростендиона) в эстрон.

Снижение уровня секреции эстрогенов в ткани яичников сопровождается повышением (по принципу обратной связи) секреции ФСГ. В течение первого года после менопаузы уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови возрастает в 13 раз, ЛГ – приблизительно в 3 раза.

Поскольку возрастное снижение синтеза половых стероидов начинается с 35-41 года, то некоторые симптомы переходного периода могут появиться за 5-7 лет до наступления менопаузы (в среднем 49-51 год). Другие симптомы характерны для постменопаузального периода.

В целом, все симптомы климактерических расстройств по времени их появления можно подразделить на ранние (вазомоторные, психоэмоциональные), средневременные (урогенитальные, атрофические изменения кожи, ногтей, волос и слизистых оболочек) и поздние (сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз).

Сочетание вазомоторных и психоэмоциональных симптомов формируют понятие «климактерический синдром» (КС). Это - ранние симптомы переходного периода, характеризующиеся разнообразными нарушениями, которые могут быть условно разделены на нейровегетативные, психоэмоциональные и урогенитальные.

К нейровегетативным проявлениям относятся приливы жара, ночных потов, сердцебиения, головокружение, приступы головной боли, неустойчивый стул или запоры, миалгии и артралгии, сухость и атрофия кожи.

Психоэмоциональные расстройства проявляются бессонницей, слабостью, раздражительностью, тревожностью, подавленным настроением, утомляемостью, эмоциональной лабильностью, слезливостью, неуверенностью в себе, снижением памяти и концентрации внимания, парестезиями.

Постменопаузальный период характеризуется прогрессированием урогенитальных нарушений, атрофии кожи, ногтей, волос, конъюнктивы глаз, познавательной деятельности и памяти, увеличением частоты сердечно-сосудистых заболеваний, развитием остеопении и остеопороза.

В патогенезе климактерического синдрома существенную роль играют изменения функционального состояния гипоталамических структур и нарушения вегетативного равновесия вследствие нарушений в выработке нейротрансмиттеров (норадреналина и допамина), участвующих в процессе терморегуляции. Повышение тонуса норадренергических и допаминергических структур центральной нервной системы обусловливает пароксизмальное расширение кожных сосудов и появление феномена прилива жара.

Прилив жара сопровождается повышением уровня ЛГ и ТТГ при отсутствии изменений в уровне содержания ФСГ, пролактина и тиреоидных гормонов в плазме периферической крови. У больных с КС сохранены суточные ритмы секреции ТТГ со значительным повышением его уровня в ночное время, что способствует учащению приливов жара в это время суток. Поддержание постоянно высокого уровня активных фракций тиреоидных гормонов способствует повышению чувствительности периферических тканей к катехоламинам, что и вызывает характерные вазомоторные реакции.

Ощущение жара возникает вследствие центральной гипертермии и появляется спустя 30-60 сек после обнаружения спастического состояния в артериальных коленах капилляров кожи при капилляроскопическом исследовании. Различные по степени тяжести проявления КС встречаются у 40-60% женщин старше 40 лет. Первые его признаки возникают чаще в 45-50 лет, на рубеже пре- и постменопаузы. Кривая появления приливов жара носит волнообразный характер соответственно сезонным изменениям функционального состояния гипоталамических структур. Первые симптомы заболевания появляются чаще в весеннее (февраль-март) или осеннее (сентябрь-октябрь) время года.

Почти у половины женщин с КС отмечается тяжелое течение заболевания (51%), у каждой третьей (33%) его проявления носят умеренный характер и только в 16% КС сопровождается легкими проявлениями (В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович, 1995). Более легкое и менее продолжительное течение КС встречается, как правило, у практически здоровых женщин, тогда как у больных с хроническими психосоматическими заболеваниями КС протекает атипично, имеет наклонность к продолжительному течению.

Наиболее удачной для клиницистов считается классификация Е.М. Вихляевой (1970), основанная на определении тяжести КС по количеству «приливов». К легкой форме КС следует относить заболевание с числом «приливов» до 10 в сутки при ненарушенном общем состоянии и работоспособности. КС средней тяжести характеризуется наличием 10-20 «приливов» в сутки при ненарушенном общем состоянии и работоспособности. КС средней тяжести сопровождается такими симптомами, как головная боль, головокружение, боль в области сердца, ухудшение общего состояния, снижение работоспособности. Тяжелая форма характеризуется резко выраженными проявлениями КС очень частыми приливами (более 20 в сутки) и другими симптомами, приводящими к значительной или почти полной потере трудоспособности.

Появление болей в мышцах, суставах и костях также характерно для этого периода и носит название скелетно-мышечных климактерических нарушений.

Урогенитальные расстройства включают комплекс осложнений, обусловленный развитием атрофических процессов в эстрогензависимых тканях нижних отделов мочеполовой системы – нижней трети мочевого тракта, мышечном слое и слизистой влагалища, а также в связочном аппарате органов малого таза и мышцах тазового дна. Рецепторы к эстрогенам обнаружены в:

• 
  слизистой оболочке и мышечных слоях стенки влагалища;
  
• 
  эпителиальной, мышечной, соединительно-тканной и сосудистой структурах уретры;
  
• 
  слизистой и мышцах-детрузорах мочевого пузыря;
  
• 
  мышцах тазового дна;
  
• 
  круглой маточной связке;
  
• 
  соединительно-тканных структурах малого таза.
  

• 
  сухости и зуда во влагалище;
  
• 
  диспареунии (болезненных половых сношений);
  
• 
  патологических выделений из половых путей (бели);
  
• 
  рецидивирующих инфекций мочевыводящих и половых путей;
  
• 
  дизурических явлений и недержания мочи.
  

Нижний урогенитальный тракт имеет общее эмбриональное происхождение и является крайне чувствительным к гипоэстрогении. Об этом свидетельствует довольно большая (52-80%) частота урогенитальных нарушений в климаксе.

Эстрогены оказывают влияние на эпителий, соединительную ткань и эластичность стенок влагалища. Число эстрогенных рецепторов в стенках уретры, соединительной ткани и в окружающих их мышцах почти такое же, как и во влагалище.

На фоне возрастного дефицита эстрогенов возникают атрофические изменения во влагалище: преобладают базальные и парабазальные клетки, снижаются кровоток и кровоснабжение, происходит фрагментация эластических волокон и гиалиноз коллагеновых волокон. Уменьшается содержание гликогена в клетках эпителия, снижается колонизация лактобацилл, рН повышается до 5,5-6,8. Нередко присоединяется инфекция, особенно активизируется рост кишечных бактерий, стрепто- и стафилококков.

Дефицит эстрогенов вызывает подобные изменения в эпителии уретры и в васкуляризации подслизистого слоя. Это предрасполагает к частым рецидивам восходящей бактериальной инфекции, что может вести к фиброзу и развитию «уретрального синдрома», характеризующегося частым, болезненным и непроизвольным мочеиспусканием.

Атрофические изменения нижнего отдела урогенитальной системы часто сопровождаются дистрофическими изменениями кожи, ее сухостью, истончением и ранимостью, появлением и прогрессированием морщин, что объясняется дистрофическими изменениями основного вещества соединительной ткани при снижении уровня эстрогенов. Усиливается ломкость ногтей, сухость и выпадение волос. Атрофические процессы наблюдаются в слизистой ЖКТ, конъюнктиве и т.д.

В отличие от ранних и средневременных симптомов, продолжающихся от нескольких месяцев до нескольких лет, поздние симптомы (остеопороз, атеросклероз венечных, мозговых, почечных артерий) долгие годы протекают латентно и проявляются в возрасте 60-70 лет, зачастую нося фатальный характер (перелом позвоночника, шейки бедра, инсульт, инфаркт миокарда) и приводя женщину к инвалидизации или смерти.

Остеопороз (ОП) – системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и микроструктурными повреждениями костной ткани, приводящими к повышению ломкости костей и предрасположенности к переломам. Это обусловлено уменьшением содержания андростендиона, который вызывает снижение активности остеобластов и повышает чувствительность костной ткани к паратиреоидному гормону, вызывает уменьшение плотности и массы костной ткани в корковом слое губчатых костей. При остеопорозе усиливается резорбция костной ткани и снижается остеогенез в течение 3-7 лет после менопаузы. Разрушение кости происходит быстрее всего после овариэктомии (кастрации) у женщин моложе 45 лет. ОП называют «безмолвной эпидемией», так как потеря массы кости происходит исподволь и часто диагностируется уже после переломов. С увеличением продолжительности жизни женщин риск развития ОП и переломов увеличивается.

Первичный, или инволюционный, ОП представляет собой системное поражение скелета у лиц пожилого возраста (50 лет и более).

Различают два типа первичного ОП: постменопаузальный и старческий, или сенильный.

Факторы риска первичного остеопороза нередко наследственно обусловлены, а также связаны с особенностями семейного или личного анамнеза:

• 
  пожилой возраст;
  
• 
  изящные, небольшого роста женщины, с хрупким телосложением и светлой кожей, особенно из числа жительниц стран Северной Европы и Азии;
  
• 
  указания на переломы в семейном анамнезе;
  
• 
  позднее менархе (после 15 лет);
  
• 
  ранняя менопауза (до 50 лет);
  
• 
  олиго- или аменорея в репродуктивном возрасте;
  
• 
  ановуляция и бесплодие;
  
• 
  более 3-х беременностей и родов в репродуктивном возрасте;
  
• 
  длительная лактация (более 6 мес.).
  

• 
  эндокринные (гипертиреоз, гипопаратиреоз, гиперкортицизм, диабет, гипогонадизм);
  
• 
  недостаточность питания и дефицит кальция в пище;
  
• 
  избыточный прием алкоголя, никотина, кофе (более 5 чашек в день);
  
• 
  длительный прием (свыше 4 недель) кортикостероидов, гепарина, антиконсульвантов;
  
• 
  генетические факторы: неполный остеогенез, низкая пиковая масса кости;
  
• 
  другие факторы: хроническая почечная недостаточность, снижение абсорбции кальция в кишечнике, длительная иммобилизация, гиподинамия.
  

Прямое влияние половых гормонов (эстрадиола, прогестерона и тестостерона) на кости осуществляется посредством связывания их со специфическими рецепторами на остеобластах и остеокластах. Поэтому в настоящее время принято называть губчатое вещество костей «третьим органом-мишенью» для половых гормонов.

Для патогенеза ОП при эстрогендефицитных состояниях характерно:

• 
  повышение чувствительности к паратгормону вследствие увеличения содержания в костной ткани рецепторов к паратгормону и усиление резорбции;
  
• 
  снижение уровня кальцитонина, стимулирующего синтез кальцитриола, стимулирующего синтез кальцитриола в почках и соответственно снижение всасывания ионов кальция;
  
• 
  повышение экскреции ионов кальция с мочой;
  
• 
  снижение всасывания ионов кальция в кишечнике;
  
• 
  снижение гидроксилирования витамина D в почках;
  
• 
  недостаточное поступление ионов кальция в костную ткань.
  

Основными клиническими симптомами являются боли в костях поясничного или грудного отдела позвоночника, продолжающиеся в течение нескольких месяцев, которые могут трансформироваться в картину радикулита. Отмечается медленное уменьшение роста с соответствующими изменениями осанки, прогрессирующее ограничение двигательной активности позвоночника, потеря массы тела. Больные нередко в течение длительного времени лечатся без достаточного эффекта по поводу «радикулита», ошибочно диагностированной миеломной болезни, метастазов злокачественной опухоли, множественных травм позвоночника.

Переломы являются поздними и наиболее яркими проявлениями ОП. Нередко переломы возникают в домашних условиях при падении с высоты роста. Наиболее часто отмечаются переломы лучевой кости, позвонков. Компрессионные переломы позвоночника в типичных случаях наблюдаются в позвонках Th8-L3, происходят приблизительно у 25% женщин старше 60 лет. Особенно трагичными являются переломы шейки бедра, смертность при которых от пневмонии или тромбоэмболии легочной артерии наблюдается в 20-25% случаев в течение первых 6 месяцев, а тяжелая инвалидизация наступает в 40-45% случаев.
Атеросклероз и ишемическая болезнь сердца

Заболевания сердечно-сосудистой системы занимают одно из ведущих мест среди причин заболеваемости и смертности у женщин в постменопаузе. После наступления у женщины менопаузы частота стенокардии, инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения становится сопоставимой с их частотой у мужчин.

Риск развития ишемической болезни сердца проявляется изменением липидного профиля сыворотки крови с увеличением атерогенных субстанций – холестерина липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП), при снижении уровня «защитного», антиатерогенного холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также изменением гемостазиологических показателей (в первую очередь снижение фибринолитических показателей плазмы крови). Эти изменения в условиях гипоэстрогении реализуются непосредственно на сердечно-сосудистую систему через рецепторы к эстрогенам, через влияние на биохимические процессы в эндотелии кровеносных сосудов и способствуют снижению секреции простациклина и повышению выработки тромбоксана. Снижение уровня эстрогенов приводит к увеличению резистентности стенок артериальных сосудов кровотоку и развитию микроциркуляторных нарушений. На этом фоне увеличивается частота развития инфаркта миокарда и артериальной гипертензии.

Выделяют обратимые факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, к которым относят: гиперхолестеринемию и нарушение спектра липопротеинов в крови, ожирение, эндокринные расстройства (гипоэстрогения, сахарный диабет, гипотиреоз), артериальную гипертензию, малоподвижный образ жизни, курение, избыточное потребление алкоголя, стрессовые ситуации, повышение уровня фибриногена в плазме крови и изменение фактора-VII свертывания крови, неспецифические изменения ЭКГ в покое у женщин, не имеющих клинических признаков ИБС. К необратимым факторам относят генетические факторы и повышающуюся с возрастом частоту сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, неблагоприятные изменения липидного обмена и развитие атеросклероза, преобладание процессов резорбции костей и развитие ОП являются следствием длительного дефицита эстрогенов. В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что прогрессирующее старческое слабоумие (болезнь Альцгеймера) также обусловлено возрастным дефицитом половых гормонов.

Диагностика климактерического синдрома (вазомоторных, психо-эмоциональных расстройств) не представляет особых сложностей и строится в основном на данных анамнеза.

Диагностика урогенитальных расстройств может иметь определенные сложности. Часто таким больным ставится диагноз цистита, и они подвергаются длительной местной (инстилляции колларгола) и системной антибактериальной терапии с быстрым нарастанием симптомов, пока им не будут назначены препараты эстрогенов. Аналогичная ситуация наблюдается с кольпитами в переходном возрасте.

Более сложна диагностика остеопороза, которая основывается на изучении анамнеза, определении массы и роста, определении минеральной плотности кости. Для определения минеральной плотности костной ткани (МПК) используют специальную аппаратуру (абсорбционные фотонные и ультразвуковые денситометры). Следует отметить, что не все денситометры способны определять снижение плотности губчатых костей (позвонков, крыльев подвздошных костей), т. е. выявлять ранние симптомы остеопороза. Часть аппаратов может использоваться для определения снижения плотности только трубчатых костей (шейки бедра), т.е. поздних изменений.

Используемая до сих пор рентгенодиагностика информативна при потере массы костной ткани свыше 30%.

Для оценки активности процессов формирования и резорбции кости, а также при динамической оценке эффективности проводимого лечения определяют биохимические маркеры.

К маркерам резорбции кости относятся:

• 
  кальций/креатинин мочи;
  
• 
  гидроксипролин/креатинин мочи;
  
• 
  пиридолин и дезоксипиридолин мочи.
  

• 
  сывороточным остеокальцином;
  
• 
  изоферментом щелочной фосфатазы;
  
• 
  проколлагеновыми пептидами.
  

С внедрением гормональной заместительной терапии (ГЗТ) как основного вида патогенетического лечения появился новый подход к классификации симптомов климактерических расстройств. С точки зрения показаний к различным методам ГЗТ все симптомы подразделяются на системные и урогенитальные. Системные симптомы требуют системного применения лекарственных средств (перорального, инъекционного, трансдермального, введения имплантов), в то время как урогенитальные расстройства могут быть купированы местным применением эстрогенов с избирательной урокольпотропной активностью (эстриолом).

• 
  снижение частоты и выраженности вазомоторных симптомов (прежде всего, приливов жара, чрезмерного ночного потоотделения), если они заставляют пациентку обратиться за медицинской помощью;
  
• 
  снижение выраженности урогенитальных расстройств (в том числе рецидивирующих кольпитов);
  
• 
  профилактика остеопороза (для первичной профилактики);
  
• 
  снижение риска ишемической болезни сердца (только для первичной профилактики).
  

К абсолютным противопоказаниям относятся:

• 
  маточное кровотечение неустановленной этиологии;
  
• 
  рак молочной железы (после радикального удаления опухоли возможны исключения);
  
• 
  рак эндометрия (после радикального удаления опухоли возможны исключения);
  
• 
  острый тромбоз глубоких вен;
  
• 
  острая тромбоэмболия;
  
• 
  заболевания печени в активной стадии и/или сопровождающиеся нарушением функциональных показателей печени;
  
• 
  врожденные нарушения метаболизма липидов (возможны исключения).
  

• 
  хронические заболевания печени в стадии ремиссии;
  
• 
  эндометриоз (по отношению к эстрогенам без гестагенов);
  
• 
  гормон-индуцированная тромбоэмболия в анамнезе;
  
• 
  эмболия легких нетравматической этиологии в анамнезе.
  

Дополнительно к эстрогенам для профилактики развития гиперпластических процессов на фоне их приема в большинстве современных препаратов для ГЗТ используются гестагены, которые вызывают ежемесячное отторжение эндометрия в конце каждого цикла приема препарата. С этой целью используются производные прогестерона и 19-нортестостерона. Отличительной особенностью производных прогестерона (дидрогестерон, медроксипрогестерон ацетат (МПА) является практически полное отсутствие андрогенных свойств или антиандрогенный эффект (ципротерон ацетат), а также менее выраженное неблагоприятное влияние на липидный профиль по сравнению с производными 19-норстероидов. Особенностью последних (норэтистерон и его эфиры, левоноргестрел или рацемат норгестрела) является некоторое сродство к андрогеновым рецепторам. Этот фактор может положительно влиять на минеральный обмен в костной ткани. Продолжительность приема препарата (в среднем 10-14 дней) более важна, чем ежедневная доза. Прием в течение 10-12 дней исключает гиперплазию эндометрия.

Наряду с эстрогенами применяются андрогены, тиреоидные и анаболические гормоны. Так, андрогены назначают для коррекции отдельных проявлений менопаузальных нарушений, не поддающихся в полной мере эффективному лечению эстрогенами (при снижении либидо, потере мышечной ткани, остеопорозе, тяжелых депрессиях, висцеральном ожирении и посткастрационном синдроме). В тяжелых случаях остеопороза и/или истощении назначают анаболические гормоны. Тиреоидные гормоны применяют при сопутствующем гипотиреозе. Следует отметить синергичный эффект тиреоидных гормонов и эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, ЦНС и метаболизм липидов.

При лечении менопаузальных расстройств ГЗТ может дополняться негормональными лекарственными средствами. При вазомоторных нарушениях могут быть назначены агонисты центральных адренорецепторов (например клонидин), при нестабильности детрузора мочевого пузыря / императивном неудержании мочи – блокаторы альфа-1-адренорецепторов (например теразозин) или их функциональные антагонисты – уроселективные ингибиторы холинэстеразы.

Рекомендуемая продолжительность профилактики и лечения ранних и средних по срокам появления расстройств составляет не менее 2-3 лет, а поздних расстройств – достигает 10 лет. ГЗТ должна быть прекращена при появлении желтухи, увеличении размеров матки.

Особой формой клинических расстройств, напоминающих по спектру симптомов патологию переходного периода, является постовариэктомический (посткастрационный) синдром. Его отличительная особенность – быстрое прогрессирование всех симптомов заболевания. ГЗТ при постовариэктомическом синдроме в целом соответствует основным принципам, представленным выше. Особенностью его лечения при гистерэктомии (отсутствии матки, как органа-мишени) является назначение чистых эстрогенов (табл. 1) и отсутствие необходимости в применении гестагенов.

Лечение вазомоторных расстройств (приливов жара, ночных потов) обычно проводится в течение непродолжительного промежутка времени - в пременопаузу и первые 1-3 года постменопаузы. Лекарствами выбора являются средства с эстрогенной активностью и влиянием на ЦНС и сердечно-сосудистую систему. Выбор препарата для ГЗТ должен проводится с учетом желания женщины иметь регулярные менструальноподобные кровотечения. При наличии матки для профилактики развития рака эндометрия дополнительно назначают гестагены.

Существуют некоторые различия в пре- и постменопаузе в выборе времени начала приема препаратов. Пациенткам, у которых менструации не прекратились, ГЗТ рекомендуется начинать в первый день после начала менструации. Женщинам с нерегулярными менструациями перед назначением ГЗТ целесообразно индуцировать менструальноподобное кровотечение гестагеном, назначив его в течение 10-14 дней. Для этого могут быть использованы норколут 1 табл. (5 мг)/сут., оргаметрил 1 табл. (5 мг)/сут., дюфастон 1 табл. (10 мг) 2 раза в сутки. В постменопаузе лечение можно начинать в любое время.

В пременопаузальном периоде у женщин с сохраненной маткой целесообразен циклический режим ГЗТ, так как при этом режиме ГЗТ происходит регулярное и прогнозируемое отторжение функционального слоя эндометрия. Лечение может осуществляться как комбинацией двух препаратов, один из которых является эстрогеном (в течение 3 недель), а другой – гестагеном (в течение 10-14 дней), так и комбинированными препаратами, содержащими сбалансированное количество обоих гормонов (табл. 1). Использование двух отдельных препаратов - эстрогена и гестагена - позволяет индивидуально подобрать минимальную необходимую дозу гормонов, особенно в случае побочных реакций на гестагены.

В ряде случаев у некурящих женщин в пременопаузе, для коррекции приливов жара, в качестве альтернативы натуральным эстрогенам допускается использование комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в циклическом режиме. При появлении признаков менопаузы необходим переход на ГЗТ. Перевод на постоянный режим ГЗТ вначале сопровождается высокой частотой ациклических кровотечений «прорыва», поэтому на переходном этапе ГЗТ может назначаться в циклическом режиме.

При естественной менопаузе ГЗТ в постоянном режиме может быть начата через 12 мес. после последней естественной менструации. Если начать ее применение раньше этого срока, высок риск ациклических кровотечений. При искусственной менопаузе ГЗТ в постоянном режиме может быть начата сразу же после прекращения менструаций. Женщинам с сохраненной маткой при переходе с препаратов, содержащих только эстрогены, на ГЗТ с включением гестагенов необходимо индуцировать менструальноподобное кровотечение до начала нового режима лечения. При назначении ГЗТ в постоянном режиме с циклической гормонзаместительной терапии новая схема лечения должна начинаться только после завершения приема гестагенного компонента. При переходе с одних препаратов ГЗТ в постоянном режиме на другие лечение может быть начато в любое время. Если причиной отказа от предыдущих препаратов является кровотечение, необходимо выяснить его причину прежде, чем начинать лечение новым лекарственным средством.

Для лечения вазомоторных и урогенитальных расстройств в постменопаузе могут быть использованы сочетание препаратов эстрогена (эстрадиола/эстрона) и гестагена или комбинированные препараты, содержащие сбалансированное количество обоих половых гормонов (табл. 3).


Таблица 3

Монофазные препараты для ГЗТ

Препарат	Упаковка и состав
Клиогест	28 табл. (каждая содержит 2 мг 17--эстрадиола + 1 мг норэтистерона ацетата) с календарной шкалой
Ливиал	28 табл. (каждая содержит 2,5 мг тиболона) с календарной шкалой

Определенной проблемой при использовании комбинации эстрогенов и гестагенов в первые месяцы их приема являются эпизоды восстановления маточных кровотечений в виде непрогнозируемых по времени, ациклических скудных кровянистых выделений (обычно в первые 6 – 9 мес ГЗТ), возможно нагрубание молочных желез. Поэтому альтернативой лечению комбинациями эстрогенов и гестагенов в постменопаузальном периоде является назначение тиболона (ливиала) – препарата, обладающего эстрогенным влиянием на ЦНС, сердечно-сосудистую и опорно-двигательную систему, гестагенным и слабым андрогенным влиянием - на матку и антиэстрогенным влиянием - на молочные железы. Тиболон не вызывает пролиферацию эндометрия. Иногда появляющиеся кровянистые выделения при его приеме обусловлены атрофией эндометрия. Благодаря своему фармакологическому профилю тиболон обеспечивает коррекцию вазомоторных нарушений и других проявлений климактерического синдрома практически без возобновления кровотечений и нагрубания молочных желез.

Другим возможным решением при отрицательном отношении женщины к ациклическим кровотечениям в ранней постменопаузе может быть циклический режим ГЗТ. Особого внимания в этом отношении заслуживает препарат дивитрен, обеспечивающий хотя и циклические (т.е. прогнозируемые), но редкие кровотечения отмены (1 раз в 3 мес.).

При отсутствии матки для лечения климактерического синдрома целесообразно применение чистых эстрогенов, так как в данной ситуации не требуется защитный эффект гестагенов по отношению к раку эндометрия. В этой связи при удаленной матке для лечения климактерического синдрома рекомендуется назначение чистых эстрогенов без гестагенов (пероральные таблетки, подкожные импланты, накожные пластыри и гели, вагинальный крем и суппозитории) или тиболона. Некоторые препараты натуральных эстрогенов представлены в табл. 4.

Положительный эффект от назначения препаратов с эстрогенной активностью при приливах жара и чрезмерном ночном потоотделении достигается в течение первых недель лечения. В тяжелых случаях иногда требуется дополнительное назначение андрогенных препаратов. В целом же первые два месяца лечения эстрогенсодержащими препаратами одновременно следует рассматривать и как своеобразный диагностический тест, который может показать, являются ли имеющиеся симптомы следствием дефицита эстрогенов. Если в течение этого промежутка времени наблюдается улучшение клинической картины без последующего ухудшения на фоне лечения, то можно предполагать наличие перименопаузальных расстройств и продолжить дальнейшее лечение. При отсутствии положительной динамики или лишь временном улучшении на фоне лечения необходимо провести дифференциальную диагностику с другими заболеваниями, прежде всего психосоматическими, а также другими эндокринными расстройствами. Поэтому в ряде случаев оправданно дополнительное или самостоятельное назначение антидепрессантов или других гормональных препаратов.

При добавлении андрогенов у женщин с относительной резистентностью к лечению эстрогенами часто наблюдается клиническое улучшение и преодоление резистентности к ГЗТ. По-видимому, это связано с тем, что тестостерон снижает интенсивность синтеза печенью стероидсвязывающего глобулина (ССГ). Снижение концентрации ССГ сопровождается повышением содержания в крови свободных (биологически активных) эстрогенов и андрогенов, повышением эффективности лечения и улучшением клинической картины заболевания.

Назначение гестагенов часто является причиной ухудшения самочувствия, резких колебаний настроения, развития депрессии. Поэтому гестаген желательно назначать только после получения доказательств того, что эстроген оказался эффективным для коррекции симптомов предполагаемого возрастного дефицита половых гормонов. Таким образом, в первую очередь необходимо выявить улучшение на фоне приема эстрогенов и только затем добавлять гестаген.

В процессе ГЗТ женщина случайно может пропустить прием очередной таблетки гормонального препарата. В таком случае, если пропуск составляет менее 12 час от запланированного времени приема, то необходимо принять пропущенную таблетку с последующим приемом оставшихся таблеток в обычное запланированное время. Если же после запланированного времени приема таблетки прошло более 12 час, следует пропустить прием не принятой вовремя таблетки, но оставшиеся таблетки следует принимать в обычное запланированное время.

Трансдермальное (гели и накожные пластыри) введение половых гормонов особенно важно у женщин с такими заболеваниями, как гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия, мигрень, при инсулиннезависимом сахарном диабете, риске тромбоэмболических осложнений, при плохой кишечной абсорбции лекарств или существенной прибавке массы тела на фоне приема пероральных препаратов для ГЗТ (табл. 5).

Трансдермальное введение эстрогенов имеет ряд преимуществ перед пероральными препаратами. Известно, что при приеме внутрь часть эстрадиола, прежде чем попасть в системный кровоток, метаболизируется в эстрон в кишечнике и печени, что приводит к повышению концентрации эстрона в плазме крови, а при длительной терапии - к кумуляции эстрона и сульфата эстрона. Это сопровождается усилением синтеза печенью ангиотензиногена. Последнее обстоятельство может влиять на сосудистый тонус и водно-солевой обмен. При трансдермальном приеме эстрадиол поступает в неизмененном виде непосредственно в кровоток с поддержанием уровня, соответствующего ранней фолликулиновой фазе. При этом соотношение концентраций эстрадиола и эстрона в плазме крови изменяется от 0,2-0,5 до 0,9-1,35, т. е. до значений, соответствующих уровню у женщин с нормальной функцией яичников в позднем репродуктивном возрасте. Некоторые сравнительные характеристики наружных и таблетированных форм эстрадиола представлены в табл. 5.

Накожные пластыри с эстрадиолом применяют 1 - 2 раза в неделю, т.е. их следует менять каждый 3 - 4-й или 7-й день. Лечение начинают с применения пластыря, высвобождающего 25-50 мкг эстрадиола в сутки. В дальнейшем дозировку подбирают индивидуально, причем появление чувства напряжения в молочной железе или ациклические кровотечения являются признаком повышенной дозировки, которую необходимо снизить. Если через 2-3 нед. признаки и симптомы дефицита эстрогенов посредством подобранной дозы не уменьшаются, ее необходимо увеличить. Для поддерживающей терапии следует всегда применять самую низкую эффективную дозу. Обычно накожные пластыри с эстрадиолом применяются циклами: после 3 нед. лечения (6 аппликаций) делают перерыв в 7 дней. Во время перерыва могут появиться кровянистые выделения. У женщин с интактной маткой ТТС проводят в комбинации с гестагенами по следующим схемам:

• 
  при циклическом применении трансдермального пластыря рекомендуется в последние 10-12 дней терапии эстрадиолом принимать гестаген так, чтобы 4-я неделя каждого цикла оставалась свободной от терапии любым гормоном;
  
• 
  при непрерывном применении трансдермального пластыря: в первые 10-12 дней каждого месяца дополнительно назначают гестаген (например, МПА 10 мг/сут., норколут 5 мг/сут., дюфастон 20 мг/сут.). В обоих случаях после окончания 10-12-дневной терапии гестагеном обычно наступает кровотечение.
  

Урогенитальные расстройства можно разделить на вагинальные нарушения (атрофические сенильные кольпиты и вагиниты, зуд, бели, диспареуния) и нарушения со стороны мочевыводящих путей (дизурия, частые императивные позывы на мочеиспускание, стрессовое недержание мочи, рецидивирующие инфекции).

Лечение урогенитальных нарушений, обусловленных дефицитом эстрогенов, проводится с помощью лекарственных средств, обладающих эстрогенным эффектом на ткани влагалища, мочевого пузыря и уретры. Необходимо отметить, что не все проявления дефицита эстрогенов одинаково эффективно поддаются лечению препаратами эстрогенов. Некоторые из них, например, императивное неудержание мочи или стрессовое недержание мочи могут потребовать дополнительного лечения другими лекарственными средствами (см. табл. 6).

Показаниями к назначению препаратов эстрогенов являются атрофические изменения нижнего отдела мочеполового тракта, проявляющиеся болезненностью при половых сношениях, сухостью во влагалище, зудом. Эстрогены применяют для профилактики рецидивов инфекций влагалища, уретры и мочевого пузыря, при частом и/или болезненном мочеиспускании, недержании мочи при напряжении легкой степени. Они назначаются для профилактики пред- и послеоперационных осложнений у женщин в постменопаузе, которым предстоит или проведена операция влагалищным доступом, а также при сомнительных результатах цитологического исследования шейки матки (подозрение на опухолевый процесс) на фоне атрофических изменений.

Механизм лечебного и профилактического действия эстрогенов при рецидивирующих атрофических кольпитах связан с тем, что эти препараты вызывают пролиферацию, утолщение и «созревание» эпителия влагалища, сопровождающееся интенсивным синтезом гликогена, необходимого для жизнедеятельности нормальной микрофлоры, синтезирующей из него молочную кислоту. Следовательно, применение эстрогенов способствует восстановлению нормальной микрофлоры и физиологического рН среды влагалища, а также повышению устойчивости эпителия влагалища к инфекции и воспалению.

Для лечения урогенитальных расстройств могут быть использованы как препараты с системным действием (таблетированные и трансдермальные формы), так и местные (вагинальные) формы эстрогенов. Первым отдается предпочтение при сочетании урогенитальных нарушений с вазомоторными проявлениями климактерического синдрома (приливами, ночными потами), а также при проведении долгосрочной профилактики остеопороза и сердечно-сосудистых осложнений. Местные формы эстрогенов используются при так называемых изолированных формах урогенитальных нарушений или превалировании симптомов урогенитальных расстройств над остальными проявлениями дефицита эстрогенов.

Лечение местными формами эстрогенов снижает частоту рецидивов воспалительного процесса влагалища в 3–6 раз, а потребление антибактериальных препаратов - в 5–7 раз. Положительный эффект от лечения наступает в первые 3 – 4 нед. терапии эстрогенами. В дальнейшем вопрос о продолжении приема препарата эстрогена и его дозах должен решаться индивидуально. Наличие местных форм эстрогенов, особенно эстриола, позволяет с высокой степенью безопасности проводить лечение и вторичную профилактику урогенитальных расстройств на протяжении длительного времени.

Недержание мочи при напряжении в меньшей степени поддается лечению эстрогенами, хотя при их применении часто наблюдается клиническое улучшение. Это связано с тем, что в патогенезе недержания мочи наибольшую роль играют анатомические дефекты соединительной ткани и мышц тазового дна, приобретенные, как правило, еще в репродуктивном возрасте во время родов, оперативных вмешательств, травм, а также опущения внутренних половых органов и врожденная несостоятельность мышц и соединительной ткани. Атрофия урогенитального тракта вследствие дефицита эстрогенов в данном случае играет дополнительную, иногда разрешающую роль в комплексе неблагоприятных факторов, приводящих к недержанию мочи при напряжении.

Наиболее резистентным из урогенитальных расстройств к лечению эстрогенами является императивное недержание мочи. Это связано с тем, что этиологические и патогенетические факторы этого расстройства в большинстве своем неизвестны. Прежде всего, это касается моторного компонента недержания мочи - нестабильности детрузора. Большое значение также имеют психологические факторы. С другой стороны, связанные с дефицитом эстрогенов атрофия слизистой нижней трети мочевого пузыря и уретры, сопутствующие воспалительные заболевания составляют сенсорный компонент императивного недержания мочи. В этой связи, хотя эстрогены и не являются основным средством лечения этого страдания, их применение в постменопаузе является патогенетически обоснованным.

Долгосрочная профилактика остеопороза и ИБС является непростой задачей как для врача, так и пациентки. С одной стороны, это требует длительного (не менее 5 – 10 лет) применения лекарственных средств (и соответствующих затрат), а с другой - проводится при клинически невыраженных, неочевидных для женщины изменениях, в основном с профилактической целью. Но только долгосрочное использование ГЗТ обеспечивает профилактику самых тяжелых, зачастую летальных осложнений: переломов позвоночника, шейки бедра, и, возможно, инфаркта миокарда.

При наличии факторов риска развития остеопороза и ИБС, отсутствии противопоказаний лечение должно быть начато сразу после установления менопаузы. При отсутствии факторов риска остеопороза и ИБС допустимым является более позднее начало лечения - после 5-10 лет менопаузы.

Поскольку профилактика остеопороза и ИБС проводится в постменопаузальном периоде, то предпочтение отдается постоянному режиму ГЗТ. Чаще всего основой такого лечения является назначение натуральных эстрогенов (эстрадиола, эфиров эстрадиола или конъюгированных эстрогенов) с дополнительным назначением гестагена.

На фоне сочетанного применения эстрогенов и гестагенов в постоянном режиме отмечается высокая частота ациклических кровотечений, особенно в начале лечения, которые часто являются причиной отказа от продолжения лечения. Поэтому очень важно на этапе предварительного консультирования определить значимость для женщины фактора временного появления ациклических кровотечений. Решением проблемы ациклических кровотечений может явиться переход на тиболон, ралоксифен или циклический режим ГЗТ. Прием тиболона и ралоксифена не сопровождается кровотечениями «прорыва». Оба препарата не обладают пролиферативным воздействием на ткани молочной железы и эндометрий. Тиболон может использоваться как для лечения ранних симптомов перименопаузальных расстройств, так и долгосрочной профилактики остеопороза. Переход на циклический режим ГЗТ приемлем для тех пациенток, которые считают, что прогнозируемые кровотечения, особенно если они необильны, лучше, чем непредсказуемые по времени, внезапные ациклические кровотечения.

Особое внимание следует обратить на кровотечения после достигнутой на фоне ГЗТ аменореи продолжительностью более 1 года. При этом показано проведение биопсии эндометрия с последующим гистологическим исследованием.

Если наличие кровотечений неприемлемо для пациентки, стоит отказаться от ГЗТ в постоянном режиме эстрогенами и гестагенами и выбрать прием тиболона или ралоксифена (последний - только для профилактики остеопороза). Другие возможные альтернативы - ГЗТ в циклическом режиме или негормональная профилактика остеопороза и ИБС.