1. Резюме предложения на включение, исключение, изменение

Необходимость включения препарата в формулярный список Республики Татарстан обусловлена его доказанной эффективностью при заболеваниях печени:

• 
  Фосфоглив обладает способностью подавлять репликацию вируса гепатита и снижать гистологическую активность процесса, уменьшая вероятность развития цирроза печени и гепатоцелюлярой карциномы у больных хроническими вирусными гепатитами. Терапия с использованием Фосфоглива хорошо переносится.
  
• 
  Фосфоглив является препаратом, позволяющим снижать выраженность и частоту нежелательных явлений, возникающих на фоне применения комбинированной терапии альфа-интерфероном и Рибавирина, «золотого стандарта» лечения хронического гепатита С.
  
• 
  Фосфоглив может быть препаратом выбора при комбинированной терапии Рибавирина с альфа-интерферонами. При замене Рибавирина Фосфогливом при комбинированной терапии с альфа-интерферонами сохраняется высокая эффективность лечения больных хроническим гепатитом С на фоне уменьшения выраженности и частоты нежелательных явлений, а также стоимости
  
• 
  лечения. В связи с этим комбинация Фосфоглива и альфа интерферона показана пациентам с высоким риском развития значимых побочных явлений интерферонотерапии и терапии рибавирином, таких как анемия, лейкопения, депрессивные состояния.
  

(МНН – эссенциальный фосфолипид + глицирризиновая кислота)

Капсулы № 50

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения 2,5 г № 5

6. Производитель открытое акционерное общество "Фармстандарт".

ОАО «Фармстандарт» - российская фармацевтическая компания, основанная в 2003 году. В состав Компании «Фармстандарт» входят пять российских заводов: «Фармстандарт-Лексредства» (г.Курск), «Фармстандарт-Томскхимфарм» (г.Томск), «Фармстандарт-Уфавита» (г.Уфа), «Фармстандарт-Фитофарм-НН» (г.Нижний Новгород), а также «Тюменский завод медицинского оборудования и инструментов» (г. Тюмень).

Дистрибьюторы: Протек, Сиа, Генезис, Катрен, Морон, Биотек, Ас-Бюро, А-Холдинг, Инфарма Про, Хелс-М, Пульс М, Евро-Фарм, Интеркэр, Арал плюс, Аконит, Авеста-Фарм, Авикон, Интерлизинг, РосТа, Фармкомплект, Фарос, Мэнч-М, Профит-Мед, Мособлфармация.

7. Информация, подтверждающая значимость заявляемого средства для общественного здоровья и здравоохранения

Распространенность вирусных гепатитов огромна. По разным оценкам, на земном шаре насчитывается 300-400 млн. только носителей вируса гепатита В, 2 млн. человек ежегодно погибают от заболеваний, связанных с этим вирусом. В США ежегодно вновь заражаются гепатитом С до 200 тыс. человек, а число хронических больных и носителей вируса достигает 4,5 млн., то есть 2% взрослого населения страны. Ежегодно в США от заболеваний печени, связанных с персистированием вируса гепатита С, умирают 8-10 тыс. человек. В России количество носителей HBs Ag превышает 5 млн. человек — от 2% населения в Европейском регионе до 18-20% в Якутии и Туве.

По данным российских исследователей, вирусный гепатит А встречается у 43,7% взрослого населения, ВГВ — у 44,3%, гепатит С — у 10,1%. У детей ВГА диагностируется у 93,8%, больных ОВГ, ВГВ — у 5,3%; ВГС — у 0,7%. Серьезным исходом вирусных гепатитов является развитие хронических поражений печени с последующим переходом в цирроз и гепатокарциному. В настоящее время считается установленным, что хроническое течение ВГВ развивается у 2-10% взрослых, больных острой формой заболевания. Вероятность развития хронического поражения печени при HBV-инфекции резко возрастает при внутриутробном инфицировании, а также в грудном и раннем детском возрасте. При инфицировании на 1-м году жизни частота хронизации достигает 70-90%, в 2-3 года — 40-70%, 4-6 лет — 10-40%, а у детей старше 7 лет — 6-10%. При ВГС хронизация заболевания происходит у 69-90% больных острым ВГС, из них у 20-30% развивается цирроз печени и у 3-5% — гепатокарцинома.

Поэтому проблема лечения больных гепатитами остается одной из актуальных проблем медицины. Дорогостоящая интерфероновая далеко не всегда приносит ожидаемый эффект. В этой связи остается актуальной задача поиска эффективных лекарственных средств, обладающих противовирусной активностью, способных ускорить темпы функционального восстановления печени или защитить гепатоциты от повреждающего воздействия гепатотропных вирусов а также других патогенов.

Фосфоглив – оригинальный отечественный препарат, обладающий противовирусным и гепатопротекторным действием. Лекарственный препарат Фосфоглив разработанный группой ученых – медиков и биологов ГУ НИИ биомедицинской химии РАМН под руководством академика РАМН А.И. Арчакова, не имеет аналогов на фармацевтическом рынке. Уникальность Фосфоглива объясняется комплексным механизмом действия его компонентов, в первую очередь глицирризиновой кислоты. Глицирризиновая кислота обладает противовирусным и противовоспалительным действием, подавляет репродукцию вирусов в печени и других органах за счет стимуляции продукции интерферонов, повышения фагоцитоза, увеличения активности естественных клеток-киллеров. Оказывает гепатопротекторное действие благодаря антиоксидантной и мембраностабилизирующей активности. Глицирризиновая кислота потенцирует действие эндогенных глюкокортикостероидов, оказывая противовоспалительное и противоаллергическое действие при неинфекционных поражениях печени.

8. Способы и особенности использования заявляемого лекарственного средства

Область применения: вирусный гепатит (острый и хронический), жировая дегенерация печени (гепатоз), другие поражения печени (лекарственные, алкогольные, токсические), цирроз печени, интоксикации, псориаз, нейродермит, экзема.

Режимы дозирования:

1. Схема 1. Взрослым и детям старше 12 лет. Внутривенно, предварительно растворив порошок в 10 мл воды для инъекций. Внутривенное введение осуществлять медленно. Вводят по 10 мл ежедневно 2 раза в день утром и вечером в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием препарата в виде капсул. Продолжительность курса может быть увеличена по рекомендации врача.

Альтернативные схемы лечения вирусных гепатитов:

2. 
   Схема 2 (Монотерапия Фосфогливом).
   

В другие дни Фосфоглив в капсулах по 2 капс. 3-4 раза в день. Длительность лечения 6-12 мес.

3. Схема 3. (Комбинированная терапия)

Фосфоглив внутривенно по 5,0 г. 2 раза в неделю. В другие дни Фосфоглив в капсулах по 2 капс. 3-4 раза в день.

Одновременно:

• 
  При ХГС в комбинации альфа интерферонми (интераль, Роферон А и др.) по 3 млн.МЕ 3 раза в неделю и Рибавирином 800-1200 мг/сут. Лечение продолжают 6-12 мес.
  
• 
  При ХГС в комбинации альфа интерферонми (интераль, Роферон А и др.) по 3 млн.МЕ 3 раза в неделю. Лечение продолжают 6-12 мес.
  
• 
  при ХГВ в комбинации с Ламивудином по 100 мг/2 раза в сутки. Лечение продолжают 6-12 мес.
  
• 
  9. Резюме по сравнительной эффективности заявляемого лекарственного средства:
  

Поиск информации проведен по следующим источникам:

• 
  библиотека Кохрейна (Cochrane Library)
  

• 
  Британская фармакопея (BNF)
  
• 
  Martindale. The extra pharmacopoeia. Thirty-first Edition. Edited by James E F Reynolds. Deputy Editor. Kathleen Parfitt. Assistant Editors. Anne V Parsons. Sean C Sweetmann. Published by direction of the Council of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain and prepared in the Societys Publications Department. London. Royal Pharmaceutical Society. Electronic version, Edition [2006]
  

• 
  Фармакопея США (USP DI Drug Information for the Health Care Professional: USP DI System: Klasco RK (Ed):USP DI Drug Information for the Health Care Professional. Thomson Micromedex, Greenwood Village, Colorado, USA, Edition expires [8/2005])
  

В одном из систематических обзорах базы данных Cochraine, одного из наиболее авторитетных источников информации о клинических исследованиях эффективности и безопасности лекарственных средств, встречается упоминание на факт применения препаратов глицирризиновой кислоты (глицирризина) при лечении хронического вирусного гепатита С.

Более подробно эффекты глицирризиновой кислоты (глицирризина) были изучены в большом количестве исследований. В базу данных Cochraine включено более 30 клинических исследований высокого качества. В 13 из них доступны данные о количестве пациентов (общее количество пациентов составило более полутора тысяч) и качестве исследования (10 РКТ, 3 ККТ):

№	Число пациентов	Характеристика исследования
1	41	РКТ
2	112	РКТ
3	194	РКТ
4	72	РКТ
5	170	РКТ
6	511	РКТ
7	121	РКТ
8	26	РКТ
9	60	РКТ
10	178	РКТ
11	14	ККТ
12	41	ККТ
13	10	ККТ
ВСЕГО	1550 пациентов	10 РКТ, 3 ККТ

Более подробная информация о результатах исследований применения глицирризиновой кислоты при вирусных инфекциях приведена в таблицах:

Клиническая эффективность Фосфоглива изучена в собственных многоцентровых клинических испытаниях, которые показали его высокую эффективность у больных как острыми, так и хроническими В, С и микст В+С гепатитами, а также хроническими диффузными заболеваниями печени, обусловленными метаболическими нарушениями (гиперлипидемия, алкогольное поражение печени, калькулезный холецистит и другие). В исследованиях участвовало суммарно 585 взрослых и 430 детей с вирусными гепатитами.

Глицирризиновая кислота используется в медицине уже много десятков лет, наиболее значительный опыт примненеия этого лекарственного средства накоплен в Японии.

Препарат Фосфоглив зарегистрирован и разрешен к медицинскому применению в 1999 году. За период его широкого клинического использования пролечены десятки тысяч пациентов. Только в клинических исследованиях и пострегистрационных программах клинического наблюдения приняли участие более тысячи пациентов, из них боле 400 – дети.

Наиболее распространенным побочным явлением является появление кожной сыпи при повышенной индивидуальной чувствительности, которая исчезает после отмены препарата. Редко, при превышении суточных доз, могут отмечаться: задержка натрия и жидкости, что проявляется периферическими отеками и повышением артериального давления, гипокалиемия. При появлении указанных симптомов, в зависимости от их выраженности, необходимо уменьшить дозу препарата и/или назначить спиронолактон по 50-100 мг в сутки

В клинических исследованиях, при проведении комбинированной терапии вирусных гепатитов выявлено, что при приеме Фосфоглива уменьшается частота побочных эффектов интерферонов.

11. Резюме имеющейся информации по сравнительным ценам и эффективности затрат внутри фармакологического класса или терапевтической группы:

• Диапазон цен:

капсулы № 50 от 300 до 450 руб.

лиофилизат для приготовления раствора 2,5 г. № 5 от 970 до 1300 руб.

Схема 1 (стандартная). 2,5 г (1 флакон) ежедневно 2 раза в день утром и вечером в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием препарата в виде капсул по 2 капсулы 3 раза в день. Продолжительность курса лечения 6 месяцев (может быть увеличена по рекомендации врача). Стоимость 1 флакона 220 руб, 1 капсулы 7 руб (1 уп лифилизата 1100руб.; капсулы № 50 350 руб.). На курс лечения потребуется 20 флаконов лиофилизированного порошка и 1020 капсул, что соответственно 4400 руб. и 7140 руб. Общая стоимость лечения препаратом в течение 6 месяцев составит 11540 руб.

Схема 2 (альтернативная). Фосфоглив внутривенно по 5,0 г. 2 раза в неделю. В другие дни Фосфоглив в капсулах по 2 капс. 3-4 раза в день. Длительность лечения 6 месяцев (может быть увеличена по рекомендации врача). Стоимость 1 флакона 220 руб, 1 капсулы 7 руб (1 уп лифилизата 1100руб.; капсулы № 50 350 руб.). На курс лечения потребуется 96 флаконов лиофилизированного порошка и 720 капсул, что соответственно 21120 руб. и 5040 руб. Общая стоимость лечения препаратом в течение 6 месяцев составит 26160 руб.
12. Препарат разработан и зарегистрирован в Российской Федерации (сведения о регистрации: Фосфоглив капсулы - РУ: П №002528/01-2003 от 03.06.2006; Фосфоглив лиофилизат - РУ: Р №002528/02).
13. Наличие фармакопейных стандартов

Оригинальный отечественный препарат, не представлен в Британской фармакопее, Международной Фармакопее, Фармакопее США. Эффективность и безопасность глицирризиновой кислоты описана в стандарта по лекарственным травам ВОЗ (WHO Monographs on Selected Medicinal Plants. The World Health Organization, 1999)

14. Предлагаемый текст для стандартов лечения МЗ РТ

Средство, используемое для лечения заболеваний печени: гепатит (острый и хронический), жировой гепатоз, другие дегенеративные поражения печени, лекарственные и алкогольные поражения печени, цирроз печени.

При острых поражениях печени

в/в струйно по 2,5 г 2 раза в день в течение 10-30 дней. Далее по 2 капсулы 3 раза в течение 30 дней

При хронических заболеваниях печени

в/в струйно по 5,0 г 2 раза в неделю. В другие дни по 2 капсулы 3-4 раза в день. Курс лечения 6-12 месяцев

1. 
   Толстиков Г.А с соавт. Глицирризиновая кислота. Биоорганическая химия. 1997, 23, 691-709
   
2. 
   Сторожаков Г.И., Байкова И.Е. глицирризин в лечении хронических вирусных гепатитов. Клин. Фармакология и терапия. 2000,9, 39-41
   
3. 
   Numazaki K et al. Effect of glycyrrhizin, cyclosporin and tumor necrosis factor alpha jn infection of U-937 and MRC-5 cells by human cytomegalovirus/ J Leukoc Biol. 1994, 55, 24-28
   
4. 
   Miyaji C. et al Mechanisms underlying the activation of cytotoxic function mediated by hepatic lymphocytes following the administration of glicyrrhizin. Int Immunopharmacol.2002, 2, 1079-1086
   
5. 
   Iino et al. Therapeutic effects of stronger neo-minophagen C at different doses on chronic hepatitis and liver cirrhosis. Hepatol Res. 2001, 19, 31-40
   
6. 
   Crance J.M. et al. Interferon? Rribavirin, 6-azauridine and glyccyrrhizin: antiviral compounds against flaviviruses. Antiviral Res. 2003, 58, 73-79
   
7. 
   Smith D Glicirrhizin: Research still promising still limited/ AIDS Treatement News. San Francisco. 1990, 103, 2-3
   
8. 
   Tochikura T.S. et al. Antiviral agents with activity against human retroviruses. J Acquir Immune Defic Syndr. 1989, 2, 441-447
   
9. 
   Utsunomiya T et al. Effects of glycyrrhizin? An active component of licorice roots? On Candida albicans infection in termally injured mice. Clin. Exp. Immunol. 1999, 116, 291-298
   
10. 
    Badam L. In vitro activity of indigenous glycyrrhizin, licorice and glycyrrhizic acid on Japanese encephalitis virus. J. Commun Dis. 1997, 29, 91-99
    
11. 
    Arase Y. et al. The long term efficacy of glycyrrhizin in chronic hepatitis C patients/ Cancer. 1997, 79, 494-500
    
12. 
    Abe Y. Effectiveness of interferon, glycyrrhizin combination therapy in patients with chronic hepatitis C. Nipon Rinsho. 1994, 52, 1817-1822
    
13. 
    Учайкин В. Ф. с соавт. Применение отечественного гепатопротектора «Фосфоглив» при острых и хронических заболеваниях печени. Эпидем инфекц болезн. 1999, 1, 49-54
    
14. 
    Ипатова О.М. Фосфоглив: механизм действия и применение в клинике. Москва 2005