Vii освітні програми +616-056. 7-008. 9 Психиатрические нарушения и наследственные метаболические болезни причинно-следственные связи (Лекция)

Ф. Седель и соавторы в 2007 г. предложили классификацию наследственных болезней обмена (НБО) в соответствии с типом психиатрических симптомов при дебюте заболевания и выделили три группы заболеваний.

Единственным инструментом, позволяющим выделить наследственно обусловленные формы психиатрических нарушений, является дифференциальная диагностика, включающая классические методы (анамнез болезни и жизни семьи, анализ родословной, соматогенетическое исследование, современные технологии).

Важность дифференциальной диагностики обусловлена:

• 
  На «психиатрической стадии» болезни специфическое лечение наиболее эффективно перед наступлением необратимых неврологических нарушений.
  
• 
  Атипичные психиатрические симптомы, не резко выраженные симптомы органического поражения ЦНС должны наводить на мысль о наличии НБО.
  
• 
  НБО являются раритетными, но важными причинами психиатрических расстройств у подростков или взрослых.
  
• 
  Психиатрические симптомы могут оставаться изолированными в течение многих лет, перед тем как станут очевидными более специфические органические симптомы.
  
• 
  Так как психиатры плохо осведомлены об этих раритетных расстройствах, то НБО, наблюдаемые лишь при чисто психиатрическом заболевании остаются незамеченными.
  
• 
  Может понадобиться специфическое лечение.
  
• 
  Можно избежать метаболической декомпенсации.
  
• 
  Можно дать правильную консультацию.
  
• 
  Гарантией успешного лечения является то, что психиатры и клиницисты в общем осведомлены об этих особых клинических проявлениях.
  

Анализ современных данных о клиническом течении различных наследственных нарушений обмена позволил установить наличие психических нарушений различного характера при многих нозологических формах НБО. Наиболее полные указания о таких нарушениях можно найти в монографиях GF Hoffmann et al. Inherited metabolic diseases, 2002; N. Blau et al. Physician's guide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases, 1996.

Наш опыт диагностики и лечения наследственных болезней, накопленный на протяжении 30 лет, также подтверждает возможность разнообразных психиатрических нарушений, которые могут быть одним из первых признаков в манифестации метаболических болезней. Среди нарушений промежуточного обмена, сопровождающихся психиатрическими симптомами, мы встречаем как раритетные формы, так и часто встречающиеся. По мнению N. Blau et al., 1996, нарушение цикла мочевины характеризуется достаточно выраженными клиническими признаками нарушения ЦНС еще в неонатальном периоде (табл.2).


Таблица 1.

Формы НБО, сопровождающиеся психическими нарушениями

Болезни	Наследствен- ность/ возраст при дебюте за- болевания			Психиатричес- кие симптомы	Неврологичес- кие симптомы		Системные симптомы	МРТ головно- головного мозга		Основные метаболические нарушения	Скрининг-тесты (первоочередные тесты выделены жирным шрифтом)
Интоксикации
Нарушения орнитинового цикла		Х-сцепленный тип наследования (недостаточ- ность ОТС), АR/ в любом возрасте	Приступы спутанности сознания, аномальное поведение; бред, вызванный высоким уровнем потребления белка или интенсивным белковым катаболизмом			Инсультоподоб- ные эпизоды (диплопия, гемипарез), пирамидные симптомы, эпилепсия, кома	Тошнота, рвота, головная боль	Обычный отёк или отёк мозга или высокий сигнал коры головного мозга на Т2- взвешенных последова-тельностях		Гипераммоние- мия, гипреглутаминемия, нарушения других аминокислот в зависимости от метаболической блокады	Аммониемия, уровень аминокислот, уровень оротовой кислоты в моче
Недостаточ-ность MTHFR		АR/в любом возрасте	Лёгкая умственная отсталость, спутанность сознания, депрессия, психоз, острые или подострые психические симптомы (часто – после хирургических вмешательств, перенесенные инфекции, переломы)			Кома, пирамидный синдром, периферическая нейропатия, инсульты	эпизоды тромбоэмболии	Нормальная или лейкоэнцефало- патия		Гипергомоцис-теинемия >100 мкмоль/л, гипо- метионинемия, низкий уровень фолатов	Гомоцистеине- мия, уровень аминокислот, уровень фолатов в крови
Нарушения метаболизма кобаламинов		АR/в любом возрасте	Лёгкая умственная отсталость, спутанность сознания, депрессия, психоз			Пирамидные симптомы, периферическая нейропатия, атрофия зрительного нерва	Пигментный ретинит, гломеруло-нефрит, эпизоды тромбоэмболии	Нормальная или лейкоэнцефало- патия		Гипергомоцис-теинемия >100 мкмоль/л, гипо- метионинемия, метилмалоновая ацидурия	Гомоцистеине- мия, аминоацидемия, гиперамино-ацидурия, органические кислоты в моче
Острые порфирии		AD/взрослые	Эпизоды спутанности сознания, психоз, депрессия			Острая периферическая нейропатия, эпилепсия	Кишечные проблемы (боль, запор), семейная вегетативная дисфункция, тёмный цвет мочи, кожные симптомы (копропорфи- рия и смешанная порфирия)	Нормальная или последующая лейкоэнцефало-патия, или высокие сигналы в кортикальной и субкортикаль-ной области сигнала		Высокий уровень выделения δ-аминолевулината и порфобилиногена с мочой	Уровень пор- фобилиногена в моче
Болезнь Вильсона		АR/в любом возрасте 51% больных имеют психиатричес-кие проблемы	Поведенческие изменения и изменения личности, депрессия. Редкие случаи психоза, Раздражитель-ность, Эмоциональность, агрессия, гнев у 70% больных, Опасность нейролептиков (острый прогрессирующий синдром с акинезией и ригидностью)			Нарушения движений, дизартрия	Роговичное кольцо Кайзера-Флейшера, хронические заболевания печени	Высокий сигнал базальных ядер на Т2- последователь-ностях		Высокий уровень выделения меди с мочой, низкий уровень меди в плазме, низкий уровень церулоплазми-немии	Церулоплазмин, купремия, купрурия
Недостаточость цистатионин-β-синтазы		АR/в любом возрасте 51% больных имеют психиатричес-кие проблемы	Умственная отсталость, поведенческие изменения и изменения личности. Редкие случаи психоза Жестокость, Злоупотребление лекарством или алкоголем, повышена активность			Эпилепсия, инсульты, дистония	Тромбоэмбо-лические события, Марфано-подобные признаки, подвывих хрусталика	Нормальная		Гипрегомоцис- теинемия >100 мкмоль/л, гиперметионинемия	Гомоцистеине- мия, гипераминурия
Некетонеми-ческая гипергли- цинемия		АR/в любом возрасте	Умственная отсталость, поведенческие проблемы, эпизоды спутанности сознания			Нарушения движений, вызванные лихорадкой	Отсутствуют	Нормальная		Гиперглицинемия, гиперглицинурия, отношение глицин в ЦСЖ/ глицин в крови выше 0,04	Изменение уровня аминокислот в крови и в ЦСЖ
Недостаточность дегидрогеназы янтарного альдегида		АR/в детском возрасте	Умственная отсталость, поведенческие проблемы			Эпилептические приступы	Отсутствуют	Чаще - нормальная		Высокий уровень выделения γ-гидроксимасляной кислоты с мочой	Органические кислоты
Метаболизм сложных молекул
Спинносухожи- льный ксантоматоз		АR/в любом возрасте	Редкие случаи психоза			Мозжечковая атаксия, спастический парапарез, деменция, периферическая невропатия, паркинсонизм	Юношеская катаракта, ксантомы, хроническая диарея		Лейкоэнцефа-лопатия, сигнальные нарушения (низкие или высокие) зубчатых ядер мозжечка	Высокий уровень холестерола	Стеролы (ВЭЖХ)
Метахромати-ческая лейкодистрофия		АR/в любом возрасте	Психозоподобные признаки (имитирующие шизофрению)			Когнитивные расстройства, спастический парапарез, мозжечковая атаксия, демиелинизиру-ющая полинейропатия	Отсутствуют		Перивентрику- лярная лейко-энцефалопатия	Низкий уровень активности арилсульфатазы А, высокий уровень выделения сульфатидов с мочой	Активность арилсульфатазы А (в крови)
GM2-ганглиози- доз		АR/в любом возрасте	Эпизоды психоза, депрессия, маниакальный синдром			Мотонейронная болезнь нижних конечностей, мозжечковая атаксия, пирамидные симптомы, дистония, сенсорная полинейропатия	Семейная вегетативная дисфункция		Нормальная или мозжечковая атрофия	Низкий уровень активности гексозаминидаз А или А+В	Уровень активности гексозаминидаз (в крови)
Болезнь Ниманна-Пика тип С		АR/в любом возрасте	Психоз, депрессия, маниакальный синдром			Когнитивные расстройства, мозжечковая атаксия, вертикальная глазодвигательная апраксия, нарушения движений (дистония, миоклонус)	Спленомегалия, гепатомегалия		Нормальная или кортикальная/мозжечковая атрофия	Аномальное накопление неэстерифициро-ванного холестерола в лизосомах	Фибробласты
α-Маннозидоз		АR/в любом возрасте	Умственная отсталость, эпизоды психоза, спутанность со- знания			Мозжечковая атаксия, пирамидные симптомы	Глухота, инфекции верхних дыхательных путей, дизморфия		Нормальная или с последующим развитием картины лейкоэнцефа-лопатии	Высокий уровень выделения олигосахаридов с мочой, низкий уровень активности α-маннозидазы	Анализ олигосахаридов (в моче), уровень активности α-маннозидазы (в крови)
β-Маннозидоз		АR/в любом возрасте	Умственная отсталость, повышенная активность, агрессивность			Демиелинизи- рующая полинейропатия	Ангиокератомы, глухота, инфекции верхних дыхательных путей		Нормальная	Высокий уровень выделения олигосахаридов с мочой, низкий уровень активности β -маннозидазы	Анализ олигосахаридов (в моче), уровень активности β-маннозидазы (в крови)
Синдром Санфилиппо (МПС III)		АR/в любом возрасте	Умственная отсталость, дизинтегрирую-щее поведение, аутизм			Деменция	Лёгкие дизморфические симптомы, пигментный ретинит		Нормальная	Высокий уровень выделения гепарансульфата, низкий уровень ферментативных активностей (тип недостаточности фермента зависит от типа синдрома Санфилиппо: А, В, С или D)	Анализ мукопо- лисахаридов (в моче), специфический ферментативный анализ (в крови)
Цероидный липофусциноз		АR (иногда AD)/в любом возрасте	Депрессия			Деменция, экстрапирамидные симптомы, эпилепсия, мозжечковая атаксия, атрофия зрительного нерва	Отсутствуют		Атрофия головного мозга	Отложения липофусцина в нейронах, редкие случаи заболевания с недостаточностью пальмитоилпро-теинтиоэстеразы (РРТ) у взрослых	Электронная микроскопия кожных, ректальных биопсий или биопсии головного мозга. Уровень активности РРТ (в крови)
Болезнь Фабри		Х-сцепленный тип наследования	Депрессия, суицид			Внезапные приступы акропарестезий	Cornea verticillata, протеинурия, кардиомиопатия, ангиокератомы, тугоухость		Лейкоэнцефа-лопатия, высокий сигнал подушек таламуса (последовате- льности Т1), вертебробази- лярная долихо- эктазия	Низкий уровень активности α-галактозидазы	Уровень α-галактозидазы в крови
Адренолейкоди-строфия (церебральная форма)		Х-сцепленный тип наследования/ в любом возрасте	Психоз, маниакальный синдром, депрессия			Спастический парапарез, эпилепсия, атрофия зрительного нерва	Недостаточность надпочечников (болезнь Аддисона)		Лейкодистро-фия	Высокий уровень сверхдлинноцепо-чечных жирных кислот (VLCFA)	Уровень VLCFA в крови
Прочие болезни
Недостаточ-ность крарнитинового транспортера		Х-сцепленный тип наследования/ в детском возрасте	Умственная отсталость, поведенческие проблемы			Гемизиготы: миопатически-подобные признаки, эпилепсия	Кишечные проблемы (гемизиготы)			Низкий уровень креатина при проведении МР спектроскопии	Низкий уровень карнитина, МР спектроскопия головного мозга
Недостаточ- ность моноамин- оксидазы А		Х-сцепленный тип наследования/ в детском возрасте	Умственная отсталость, пароксизмальные поведенческие расстройства			Отсутствуют	Отсутствуют			Низкий уровень пролактина, высокий уровень допамина, низкий уровень гомованилиновой кислоты и 5-гидроксиин-долилуксусной кислоты	Пролактинемия, анализ допамина, серотониновых метаболитов (в моче, ЦСЖ и в крови)

ААС—хроматография аминокислот (в плазме и моче); AR—аутосомно-рецессивный; AD- аутосомно-доминантный; MSUD-болезнь кленового сиропа; ОАС-хроматография органических кислот (только в моче); ОТС-недостаточность орнитинтранскарбамилазы

Система	Симптомы/маркеры	Неонатальный период
Специфические клинические симптомы	Нехарактерные, и варьируемые в пределах от летаргии до приступов
Обычная лаборатория	Мочевина в плазме Аммиак в плазме АсТ в плазме АлТ в плазме	↓ ↑↑ ↑ ↑
Специальная лаборатория	Глутамин в плазме Аланин в плазме Цитруллин в плазме Аргинин в плазме, в моче Аргиносукцинат в плазме, в моче Лизин в плазме, в моче Орнитин в плазме, в моче Гомоцитруллин в моче Оротовая кислота в моче Оротидин в моче	↑-↑↑ а а а а а b b b
Желудочно-кишечный тракт	Рвота Проблемы вскармливания	+ ±
Органы дыхания	Апноэ Алкалоз (в начальной стадии)	± ±
Печень	Гепатомегалия	±-+
ЦНС	«Сепсисоподобная» симптоматика Летаргия Разражимость Приступы/тремор Помрачение сознания/кома Тонус ↑ или ↓	± + + ± ± ↓
Гематологическая	Коагулопатия	±

Вместе с тем гипераммонемия может начинаться с грудного возраста и возникать во всех возрастных группах до периода полового созревания (табл. 3).