Сократительная функция вен при действии венотоников и антикоагулянтов

Чурина Светлана Константиновна

Кандидат биологических наук Лопатина Екатерина Валентиновна

(Федеральный центр крови, сердца и эндокринологии им. В.А. Алмазова)

Ведущая организация: Санкт- Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия

(Д. 002.020.01) при Институте физиологии им. И.П. Павлова РАН (199034, Санкт- Петербург, наб. Макарова д.6)

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор биологических наук Ордян Н.Э.

Актуальность проблемы. Вены большого круга кровообращения обеспечивают возврат крови, прошедшей через сосуды обменного типа, к сердцу, функционируют в условиях низкого трансмурального давления, которое на уровне сердца в мелких венах не превышает 20 мм.рт.ст. Вены нижних конечностей в этом отношении являются исключением. Даже при нормальном функционировании элементов стенки подкожных вен и сохранности клапанного аппарата в венах нижних конечностей трансмуральное давление выше, и при нарушении функции клапанов может достигать 100 мм рт. ст., поскольку на давление крови, создаваемое сердцем, накладывается гидростатическое давление столба крови. Стенка вен нижних конечностей подвергается значительно большему растяжению по сравнению с другими участками венозного русла, что создает определенные предпосылки для нарушения ее структуры и функции.

При длительной нагрузке на створки венозных клапанов их структура изменяется, и они не могут полностью выполнять свою функцию, что приводит к появлению так называемого «рефлюкса», т.е. обратного, от сердца, движения крови. Вследствие высокого венозного давления развивается венозный застой и прогрессирующие расширение вен. В стенке вен постепенно уменьшается количество гладкомышечных клеток (ГМК), сокращения которых обеспечивают сохранение ее тонуса. Просвет вены значительно увеличивается, створки клапанов постепенно перестают плотно смыкаться, формируется относительная, а затем и абсолютная клапанная недостаточность - основной признак хронической венозной недостаточности (ХВН).

ХВН нижних конечностей является самым распространенным заболеванием периферических сосудов (Савельев В.С., 2001; Савельев В.А., 2003; Стуров Н., 2008). До недавнего времени фармакотерапии ХВН уделялось незаслуженно мало внимания. Лекарственные препараты либо не использовались вовсе, либо им отводилась незначительная роль в терапии ХВН. В последние десятилетия ситуация изменилась к лучшему. Флебологи все больше склоняются к мнению, что консервативное лечение еще долгие годы будет, очевидно, основным методом оказания помощи больным с ХВН.

При лечении ХВН используются препараты, относящиеся к различным фармакологическим группам: венотоники, антикоагулянты и средства, улучшающие микроциркуляцию. Действие препаратов последней группы направлено, прежде всего, на улучшение обеспечения тканей конечности кислородом, а венотоники и антикоагулянты оказывают эффект на структурные стенки вен. Анализ литературных данных свидетельствует о недостатке, или, в ряде случаев, отсутствии конкретных сведений о влиянии препаратов вышеуказанных групп на сократительную функции гладкомышечных клеток вен и возможных механизмах их действия. Такое состояние проблемы частично объясняется тем, что клиницистов по понятным причинам интересует, прежде всего, результат применения того или иного медикамента у конкретного пациента. Кроме того, даже в крупных клиниках, как правило, нет возможности исследовать фундаментальные механизмы действия того или иного медикамента.

На фармацевтическом рынке представлены различные препараты, относящиеся к группе венотоников:

• 
  препараты, содержащие растительные экстракты - сапонины (цикло 3 форте, аэцин, эскузан), флавоноиды (микронизированный диосмин);
  
• 
  комбинированные препараты - анавенол и гинкор форт;
  
• 
  группа рутозидов - венорутон, троксерутин, троксевазин;
  
• 
  синтетические препараты - дипиридамол, дицинон, клопидогрель, пентоксифиллин.
  

Кроме того, при лечении ХВН, для профилактики тромбозов широко применяются антикоагулянты: гепарин и его дериваты  низкомолекулярные гепарины.

Анализ литературных данных свидетельствует о явном дефиците или, в ряде случаев, отсутствии сведений о непосредственном или опосредованном местном влиянии препаратов вышеуказанных групп на сократительную функцию ГМК вен и возможных механизмах действия этих препаратов на ГМК сосудов. Таким образом, в проблеме компенсации нарушенных функций вен при ХВН раздел, связанный с применением венотоников и антикоагулятнов, не получил должного физиологического обоснования.

Цель и задачи исследования Целью настоящей работы являлось изучение эффектов и механизмов действия, широко применяемых при лечении хронической венозной недостаточности, венотоников (цикло-3 форт, венорутон, троксевазин) и антикоагулянтов (гепарин, фраксипарин, фрагмин) на гладкомышечные клетки вен.

Задачи исследования:

1. Изучить прямые и опосредованные эффекты венотоников и антикоагулянтов в рекомендуемых для клинического применения концентрациях на гладкие мышцы вен.

2. Исследовать эффекты и механизмы действия на гладкомышечные клетки подкожной и воротной вен препаратов группы венотоников: венорутон, троксевазин, цикло-3 форт.

3. Изучить эффекты и механизмы действия на гладкомышечные клетки подкожной и воротной вен препаратов группы антикоагулянтов: гепарин, фраксипарин, фрагмин.

Получены новые данные, свидетельствующие о непосредственном и опосредованном влиянии венотоников и антикоагулянтов на ГМК вен.

Показано, что венотонизирующие препараты и препараты из группы антикоагулянтов оказывают как выраженное прямое, так и эндотелий-зависимое влияние на тоническую и фазную сократительную активность ГМК подкожной и воротной вен.

Установлено, что цикло-3 форт непосредственно стимулируeт α-адренорецепторы сосудистых гладких мышц и блокирует К⁺- каналы мембраны ГМК, а также ингибирует эндотелиальную синтазу оксида азота.

Впервые обнаружено, что активирующее влияние венорутона и троксевазина на миоциты вен реализуется за счет высвобождения из эндотелиальных клеток эндотелина.

Представлены новые данные о важной роль эндотелия как посредника в реализации эффектов нативного и низкомолекулярных гепаринов на ГМК вен. Гепарины приводят к снижению тонуса и увеличению силы фазных сокращений ГМК вен посредством усиления продукции эндотелиоцитами оксида азота.

Теоретическая значимость работы заключается в раскрытии конкретных механизмов действия антикоагулянтов и венотонизирующих препаратов на ГМК венозных сосудов. Результаты исследования расширяют представления о путях и механизмах прямого и опосредованного эндотелием влияния венотоников и антикоагулянтов на фазную и тоническую активность гладких мышц вен. Полученные результаты могут быть использованы непосредственно в экспериментальных исследованиях сократительной функции сосудистых ГМК.

Практическая ценность работы определяется установлением общих закономерностей и выявлением механизмов действия венотоников и антикоагулянтов на гладкие миоциты венозных сосудов у животных и возможностью использования результатов проведенного исследования при разработке схем лечения ХВН у человека и способов стимуляции сократительной функции ГМК вен человека.

По результатам исследования внесены дополнения в лекционный курс по нормальной физиологии в Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, Оренбургской государственной медицинской академии и Ивановской государственной медицинской академии.

1. Цикло-3 форт оказывает сложное влияние на гладкомышечные клетки подкожной вены быка и воротной вены крысы:

а) цикло-3 форт активирует сократительный аппарат миоцитов вен за счет стимуляции α-адренорецепторов гладкомышечных клеток;

б) цикло-3 форт блокирует К⁺- каналы мембраны гладкомышечных клеток, что приводит к деполяризации мембраны и развитию сокращения;

в) цикло-3 форт ингибирует эндотелиальную синтазу оксида азота и таким образом уменьшает базальную продукцию оксида азота и его дилатирующий эффект на гладкие мышцы вен.

2. Венорутон стимулирует высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелина, который, активируя эндотелин А рецепторы мембраны миоцитов, стимулирует сократительный аппарат гладких мышц вен и увеличивает тонус стенки сосудов.

3. Троксевазин увеличивает продукцию эндотелиальными клетками эндотелина который, активируя эндотелин А рецепторы мембраны ГМК, стимулирует сократительные реакции миоцитов вен и вызывает увеличение напряжения стенки сосудов.

4. Нефракционированный и низкомолекулярные гепарины усиливают продукцию эндотелиоцитами оксида азота, что приводит к дилатации подкожной вены. В воротной вене, обладающей спонтанной фазной активностью, гепарины стимулируют эндотелиальную синтазу оксида азота, вследствие этого понижается тонус и уменьшается частоты фазных сокращений и, по механизму хроноинотропной зависимости, увеличивается амплитуда фазных сокращений гладких мышц.