Серологические методы исследования

Дифференциальная диагностика проводится с другими вирусными гепатитами.

Госпитализация детей с легкой и среднетяжелой формой острого ВГ С не обязательна, но желательна из-за необходимости сокращения сроков уточнения формы и фазы активности процесса и выбора правильной тактики терапии. Больные госпитализируются в специализированное или боксовое отделение, исключающее возможность супер- и реинфекции. Учитывая изменения, происходящие в печени больных вирусным гепатитом, задачами терапии являются снижение и ликвидация воспалительных явлений, уменьшение интоксикации, стимуляция регенераторных процессов и улучшение внутрипеченочной циркуляции крови.

С целью купирования симптомов выраженного холестаза назначают адсорбенты (холестирамин, билигнин, полифепам), а также гептрал и производные урсодезоксихолевой кислоты (урсосан, урсофальк). Курс последних препаратов не менее 1мес, доза – 10мг/кг массы тела.

Гепатопротекторы с антиоксидантным действием (эссенциале форте, эсливер, рибоксин) используют только у больных с высокой и длительной гиперферментемией. В последние годы существенно расширился перечень гепатопротекторов растительного происхождения, обладающих желчегонным эффектом. Некоторые из гепатопротекторов (фосфоглив внутрь 1/2 капс, (детям до 3 лет); 1 капс, (детям 3–7 лет); 1,5 капс. (детям старше 7 лет) 2–3 р/сут, 1–3 мес.) обладают и противовирусным действием.

При среднетяжелой форме заболевания с выраженной интоксикацией показано внутривенное введение дезинтоксикационных средств (полиионных буферных растворов, 5% р-ра глюкозы, 1,5% р-ра реамберина), белковых препаратов (10-20% альбумина, плазмы), растворов аминокислот для парентерального питания (альвезина, аминофузина, гепастерила, гепастерила А, аминостерила-ГЕП). Следует отметить, что новый отечественный препарат реамберин сочетает в себе дезинтоксикационные, антиоксидантные, антигипоксические и гепато-протекторные свойства, а также содержит в оптимальных концентрациях микроэлементы (Na, Ca, К, Мд), дефицит которых развивается у больных ВГ.

Общий объем вводимой жидкости не более 50-100мл/кг.

Этиотропная терапия. Из всех противовирусных препаратов приоритетным, так называемым «золотым стандартом терапии ВГ», признан ИФНα. Он связывается с рецепторами мембраны инфицированных клеток, блокирует дальнейшее проникновение вируса и индуцирует продукцию антивирусных протеинов, подавляющих его репликацию. ИФНα стимулирует экспрессию белков HLA-1 на клеточные мембраны, что способствует «узнаванию» вируса Т-лимфоцитами, антителами и элиминации его из организма.

В протокол лечения ИФНα включаются только больные с лабораторно подтвержденным диагнозом острого ВГ С. Программа интерферонотерапии в острую фазу болезни может ограничиться 4-недельным курсом и дозой 3 млн. МЕ/м2. Все инъекционные препараты (интераль, интрон-А, реальдирон, реаферон, роферон-А) вводятся первые три дня ежедневно, в дальнейшем 3 раза в неделю. Виферон в ректальных свечах назначается в той же дозе, но 2 раза в день. При позднем начале лечения (спустя 2-3 мес. после заражения) курс следует продлить до 3 мес. Критериями эффективности являются нормализация АлАТ и исчезновение PHK-HCV.

В настоящее время разработаны новые формы ИНФа:

а) ИНФα с многодозовым картриджем в виде шприца-ручки (роферон-пен), который обеспечивает точность, безболезненность, простоту подбора и введения дозы в любых условиях;

б) пегилированный ИНФα (пегасис), активность которого в 1,5-3 раза выше за счет присоединения к стандартной молекуле ИНФα молекулы разветвленного полиэтиленгликоля. Пегилирование улучшает фармакологические свойства препарата, пролонгирует его активность, что позволяет сократить число инъекций до одного раза (180мкг/мл) в неделю. Однако сведения о его применении в педиатрии очень ограничены.

У детей первого года жизни, инфицированных от больных матерей, целесообразно использовать виферон в свечах (суточная доза 3 млн. МЕ/м2, 2 раза в день, 3 раза в неделю). Наш клинический опыт подтвердил, что эффективность и длительность курса в большой степени зависела от сроков начала лечения. Чем раньше оно было начато, тем успешнее и короче была терапия. У детей с PHK-HCV (+), при начале лечения в первые 2-4 месяца жизни длительность курса ограничивалась 6-ю и менее месяцами, а эффективность терапии составила 67-80%, что в 2 раза выше тех, кому препарат назначался после 7-го месяца жизни. Через 3-4 месяца после исчезновения PHK-HCV у пациентов переставали определяться и anti-HCV в сыворотке.

Противопоказания к назначению ИФНα - бактериальные, грибковые инфекции, а также другие тяжелые поражения органов и систем, в том числе и аутоиммунные. Факторы, благоприятно влияющие на исход терапии:

а) инфицирование генотипом 2 или 3;

б) небольшая длительность инфекции; в) низкий уровень HCV в сыворотке и повышение АлАТ более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы.

Препаратами выбора могут быть индукторы интерферона -циклоферон, неовир, амиксин. Циклоферон разрешен к применению в педиатрии с грудного возраста. Это низкомолекулярный производный акридонуксусной кислоты, который воздействует на иммунокомпетентные клетки организма, стимулируя их способность к продукции а- и у- ИФН. Препарат обладает широким спектром противовирусной активности в отношении ДНК- и РНК-содержащих вирусов, является иммуномодулятором смешанного типа - Th1/Th2 иммунного ответа. Назначается в дозе 6 мг/кг массы через 24-48 часов курсом 15 инъекций. По нашим данным, раннее его назначение у подростков с острым ВГ С снижает частоту формирования ХГ С на 10-15%.

Профилактика

Для предупреждения инфицирования ВГС применяют все противоэпидемические мероприятия, которые приняты для предотвращения парентеральных гепатитов. Кровь и ее компоненты перед трансфузией должны тестироваться на маркеры ВГС: анти-HCV и РНК HCV. Специфическая профилактика гепатита С пока не разработана.

В целом неблагоприятный, поскольку при гепатите С, остро манифестировавшем, в 70–80% случаев наблюдается формирование ХВГ С. Фульминантные формы при гепатите С практически не наблюдаются.

Хронический гепатит – это воспалительный процесс в печени, протекающий без улучшения более 6 мес. Как правило, заболевание вызывается гепатотропными вирусами В, С, D и G и реже другими вирусными патогенами (цитомегаловирус, вирус Эпштейна – Барр и др.). В редких случаях возможен хронический аутоиммунный гепатит или другие, неклассифицированные заболевания печени.

Основной принцип классификации хронического гепатита (P. J.Johnson, I. G. McFarlane, 1993; V. J. Desmetetal., 1994) заключается в оценке хронического гепатита по совокупности гистологических, клинико-биохимических и серологических критериев.

ХГ оценивают по степени активности воспалительного процесса в зависимости от уровня трансаминаз (без активности, минимальная или слабовыраженная, умеренная, выраженная), по степени вирусной активности, по наличию или отсутствию репликации вируса (РНК-положительный и РНК-отрицательный). Также учитывается стадия хронизации процесса, о которой судят по степени фиброза в морфологических пунктатах печени, используя индекс гистиоцитарной активности (ИГА) по Knodell. Однако в педиатрической практике методы морфологического исследования используются значительно реже, чем у взрослых. Поэтому рекомендуется принимать во внимание данные структурных нарушений печени, изменений кровотока и степени выраженности соединительной ткани по результатам УЗИ.

Этиология гепатита	Серологические маркеры	Степень Активности1	Степень Фиброзирования2
Хронический гепатит В	HBsAg, ДНК HBV	Минимальная	Нет фиброза
Хронический гепатит D	HBsAg, анти-HDV, РНК HDV	Низкая	Слабовыраженный фиброз
Хронический гепатит С	Анти-HCV, PHK HCV	Умеренная	Умеренный фиброз
Хронический гепатит G	Анти-HGV, PHK HGV	Выраженная	Выраженный фиброз
Аутоиммунный: тип I тип II тип III	Антитела к ядерным антигенам Антитела к микросомам печени и почек Антитела к растворимому печеночному антигену и печеночно-панкреатическому антигену		Цирроз
Лекарственно-индуцированный	Нет маркеров вирусных гепатитов и редко обнаруживаются аутоантитела
Криптогенный	Нет маркеров вирусных и аутоиммунного гепатитов

¹ Устанавливается по результатам гистологического исследования ткани печени (система Knodell); ориентировочно – по степени активности АлАТ и АсАТ (1,5 – 2 норма – минимальная; от 2 до 5 норма – низкая; от 5 до 10 норма – умеренная; выше 10 норма – выраженная).

² Устанавливается на основании морфологического исследования печени; ориентировочно – по данным УЗИ.
Индекс гистологической активности хронического гепатита

(по RJ. Knodell и соавт., 1981, с рекомендациями V.Desmet и соавт., 1994)

Морфологические изменения печени	Баллы
Воспалительная инфильтрация портальных трактов:
- слабая (менее 1/3 портальных трактов)	1
- умеренная (1/3-2/3)	3
- выраженная ( более 2/3)	4
Некроз гепатоцитов (разрушение паренхимы воспалительным инфильтратом):
- лобулярный	1-4
- ступенчатый	1-4
- мостовидный	5-6
- мультибулярный	10

1-3 балла - хронический гепатит минимальной активности

4-8 балла - хронический гепатит низкой активности

9-12 баллов - хронический гепатит умеренной активности

13-18 баллов - хронический гепатит выраженной активности

Среди причинных агентов следует назвать прежде всего вирусы гепатитов с парентеральным механизмом инфицирования – HBV, HCV, HDV, HGV. Значительно реже встречаются хронические гепатиты, индуцируемые лекарственными препаратами, а также имеющие аутоиммунную природу.

Вирусная природа гепатита устанавливается с помощью методов ИФА и ПЦР.

Основываясь на этой классификации, диагноз ХГ должен формулироваться следующим образом:

хронический гепатит (этиология?), высокая активность, фаза репликации вируса, слабовыраженный фиброз;

хронический гепатит (этиология?), без активности, латентная фаза, без фиброза.

Существуют значительные вариации в распространенности HBV-инфекции в различных регионах земного шара. К регионам с высоким уровнем эндемичности HBV-инфекции относят зоны, где уровень носительства HBsAg в популяции составляет 8–20%; у 50–95% всех HBsAg-негативных взрослых лиц в этих регионах выявляют AT к антигенам HBV (анти-HBs и/или анти-НВс), что указывает на ранее перенесенную инфекцию. Передача HBV-инфекции в этих регионах происходит обычно перинатально или в детстве (от ребенка к ребенку). Например, в таких странах, как Сенегал, Таиланд, Тайвань, HBsAg-носительство регистрируется у 25% детей, а частота обнаружения анти-HBs превышает 50% уже в возрасте 10–20 лет.

В зонах промежуточной эндемичности распространенность HBsAg-носительства находится на уровне 2–7%, а серологические маркеры перенесенного гепатита В определяются у 10–50% лиц. К этой категории относятся страны Юго-Восточной Европы и некоторые страны Центральной и Южной Америки. В этих регионах обычно инфицируются либо взрослые лица, либо дети (при передаче от ребенка к ребенку), но перинатальная трансмиссия происходит нечасто, т.к. только у 10–15% матерей хронических HBsAg-носителей выявляется HBeAg.

Низкая распространенность HBsAg-носительства (0,5–1,5%) отмечается в государствах с высоким уровнем жизни (Канада, США, большинство стран Западной Европы, за исключением стран Средиземноморского региона). В этих регионах перинатальная передача HBV и трансмиссия от ребенка к ребенку происходят редко. В настоящее время в России количество носителей HBsAg превышает 5 млн человек, частота выявления HBsAg зависит от региона, составляя в среднем около 2% в европейской части страны, но 18–20% наблюдается в Туве и Якутии.

Кровь и продукты крови являются наиболее распространенными источниками HBV. Наиболее важные пути передачи HBV – чрескожные манипуляции и контакт между кровью или слюной и слизистыми оболочками. Инокуляция вируса может происходить при в/в введении препаратов крови, гемодиализе, нанесении татуировки, прокалывании ушей, акупунктуре, использовании общих игл или случайных уколах (например, у медицинского персонала), а также при контакте инфекционного материала с открытыми раневыми поверхностями или слизистой оболочкой глаз. Передача HBV, являющегося достаточно стабильным во внешней среде, может происходить при использовании инфицированных зубных щеток, игрушек, детских бутылочек, столовых приборов, бритв, больничного инструментария (респираторы, эндоскопы), лабораторного оборудования.

В настоящее время считается установленным, что хроническое течение HBV-инфекции развивается у 2–10% взрослых лиц, инфицированных HBV. Вероятность развития хронического носительства HBV значительно возрастает при инфицировании, происшедшем перинатально, а также в грудном и раннем возрасте.

Передача HBV от матери к ребенку (вертикальная трансмиссия) представляет наиболее важный механизм развития хронического HBV-носительства. Почти все HBeAg-позитивные матери (85–95%) передают HBV новорожденным. При этом более 90% новорожденых, инфицированных перинатально, становятся хроническими носителями HBV. Вероятность HBV-инфицирования составляет лишь 10% у детей, родившихся от анти-НВе-позитивных носителей HBsAg, и у 30% детей, матери которых являются HBeAg/анти-НВе-негативными. При наличии у матери HBsAg и анти-НВе обычно у ребенка развивается острый гепатит, заканчивающийся выздоровлением, хотя возможно развитие тяжелых или фульминантных форм ОВГ.

Патогенез

Цитолиз HBV-инфицированных гепатоцитов зависит главным образом от выраженности клеточных гуморальных реакций, распознающих инфицированные вирусом клетки печени и разрушающих их в ходе иммунного ответа. В патогенезе деструкции гепатоцитов при ХВГ В установлено участие Т-клеток, естественных киллеров (NK-клеток) и К-клеток, опосредующих реакцию антителозависимой клеточной цитотоксичности. Основными мишеневыми антигенами для цитотоксических клеток при HBV-инфекции являются нуклеокапсидные антигены (HBeAg и HBcAg), экспрессированные на поверхности инфицированных гепатоцитов. Ассоциация HLA-антигенов класса I с вирусными протеинами на мембране инфицированных гепатоцитов способствует цитолизу, вызванному цитотоксическими Т-клетками.

Состояние хронического HBsAg-носительства может быть результатом дефицита продукции α- и γ-интерферона в организме, который способствует возрастанию экспрессии HLA-протеинов класса I и активирует клеточные ферменты, ингибирующие синтез вирусных протеинов. Недостаточная продукция интерферона приводит к снижению выраженности противовирусного ответа и обусловливает невозможность распознавания инфицированных гепатоцитов цитотоксическими Т-клетками.

Высокий уровень хронизации после неонатальной инфекции может быть связан с тем, что анти-НВс класса IgG матери носителя HBsAg проникают в плацентарную мембрану и связываются с HBcAg, локализованным на мембране гепатоцита плода, что приводит к блокированию Т-клеточной цитотоксической реакции. Высказывается также предположение, что HBeAg, попадая в циркуляцию иммунологически незрелого плода, индуцирует развитие иммунной толерантности по отношению к мишеневым нуклеокапсидным антигенам и снижает тем самым выраженность ответа Т-клеток на HBV-инфекцию.

Недостаточность иммунного ответа при гепатите В может быть также генетически детерминирована. Не исключается и повышение функции Т-супрессоров или нарушение функции субпопуляций цитотоксических лимфоцитов.

Клинические признаки и симптомы

Специфических симптомов хронической HBV-инфекции не существует. Более того, у большинства пациентов вообще отсутствуют клинические проявления заболевания.

У больных с ХВГ В первичная HBV-инфекция протекает как субклинический процесс и диагностируется, как правило, случайно. Хроническая HBV-инфекция у детей, как правило, развивается латентно и не ассоциируется с начальным возникновением симптомов острого гепатита. Наиболее часто диагноз ХВГ В устанавливается при обследовании по поводу интеркуррентного заболевания, при обследовании в связи с контактом с больным вирусным гепатитом, при заболевании гепатитом А. Эти данные дают основание говорить о возможности формирования ХВГ В как первично хронического процесса, развивающегося в результате субклинической HBV-инфекции, но не в исходе ОВГ В.

У ряда больных возможно наличие слабости, утомляемости. У детей с ХВГ В печень увеличена незначительно и выступает из-под края реберной дуги на 1– 3 см, селезенка, как правило, пальпируется при прогрессировании заболевания и формировании портальной гипертензии.