Клинико-фармакологические подходы к повышению качества доклинических исследований новых лекарственных средств

• 
  при депрессиях — 20—40 %,
  
• 
  шизофрении — 25—75 %,
  
• 
  язвенной болезни — 20—70 %,
  
• 
  гиперлипидемиях — 30—75 %,
  
• 
  бронхиальной астме — 40—75 %,
  
• 
  сахарном диабете — 50—75 %,
  
• 
  онкологических заболеваниях — 70—100 %,
  
• 
  артериальной гипертензии — 10—75 %,
  
• 
  мигрени — 30—60 %,
  
• 
  артрозах — 20—50 %.
  

рагических осложнений при применении варфарина в исследованиях OASIS, ATLAS, PREVENT колебалась от 9 до 27 %. Анало­гичные вариации наблюдаются и в эффек­тивности лекарственных средств: например, ловастатин в исследованиях MARS, FATS, CLAPT, LRT, EXCEL приводил к «целевым» значениям холестерина липопротеинов низ­кой плотности у 30—75 % пациентов. По дан­ным базы мультицентровых клинических ис­следований CENTRAL, флуоксетин эффек­тивен у 20—40 % больных с депрессиями.

Доказательством справедливости пред­ставленных данных является снятие с регис­трации Управлением по контролю за лекарст­вами и пищевыми продуктами США {Food and Drug Administration, FDA) ряда уже при­меняющихся в широкой клинической прак­тике лекарств по причине развития тяжелых нежелательных реакций (таблица), при этом частота осложнений в дорегистрационных исследованиях была низкой. Во всех подоб­ных случаях наблюдалась высокая концент­рация лекарственных средств в плазме кро­ви вследствие угнетения активности систе­мы биотрансформации и транспортеров.

Так, в ходе клинических исследований прокинетика цизаприда с 1978 по 1993 г. бы­ло зарегистрировано только 23 смерти от же­лудочковой аритмии типа «пируэт» (двуна­правленной веретенообразной желудочковой тахикардии). FDA расценило это осложне­ние как крайне редкое и в 1993 г. зарегист­рировало препарат. Однако за 7 лет приме -

Аналогичная ситуация сложилась и с ги-полипидемическим препаратом цериваста­тин. До регистрации было проведено более 100 рандомизированных клинических испы­таний, в которых наблюдалась весьма низ­кая частота рабдомиолиза — 1 случай на 10 000 больных. С момента регистрации це-ривастатина в 2000 г. в течение 2 лет было зарегистрировано более 150 случаев рабдо­миолиза с летальными исходами. И в этой ситуации у всех пациентов также обнаружи­валась высокая концентрация церивастати-на в плазме крови на фоне совместного с ним применения макролидов и противо­грибковых лекарственных средств, которые назначались по показаниям [1].

Представленные нами примеры показы­вают, что внедрение в клиническую практи­ку концепции доказательной медицины, ос­новой которой являются мультицентровые клинические исследования, не страхует от опасных осложнений. Так, по словам созда­теля этой концепции D.L. Sackett, доказа­тельная медицина — не «поваренная книга» медицины, она требует основательного под-

хода, интегрирующего результаты лучших исследований, индивидуальный клиничес­кий опыт врача и выбор пациента [3].

На наш взгляд, должно учитываться со­стояние системы биотрансформации и транс­портеров. Необходимо изучать в доклини­ческих исследованиях все новые лекарствен­ные средства на предмет их ингибирующего или индуцирующего влияния на основные изоферменты цитохрома Р-450, а результаты этих исследований должны быть отражены в инструкции по применению лекарственных средств. В случае с церивастатином на осно­вании этой информации при необходимости назначения макролидов или противогрибко­вых лекарственных средств врач мог выбрать гиполипидемический препарат, биотранс­формация которого не зависит от CYP3A4. Альтернативой могла служить и отмена це-ривастатина на весь период применения мак­ролидов или противогрибковых средств, а пос­ле окончания их приема — оценка актив­ности CYP3A4, например, по результатам MEGX¹-теста, и возобновление приема це-ривастатина после полного восстановления активности CYP3A4. Современные представ­ления о системе биотрансформации и транс­портеров лекарств описаны в настоящем выпуске журнала далее².

В современной фармакотерапии нет га­рантий, есть только возможности, которые зависят от наших знаний и умений. Не вызы­вает сомнения, что результаты исследований

1. 
   разработка новых более эффективных и безопасных лекарств на основе изучения ферментов биотрансформации и транспор­теров;
   
2. 
   исследования фармакокинетических взаимодействий;
   
3. 
   фармакогенетические исследования.
   

Целью создания пролекарств было также повышение безопасности лекарственных пре­паратов. Так, было разработано нестероидное противовоспалительное средство сулиндак, которое изначально не блокирует синтез про-стагландинов. Лишь в печени сулиндак гидро-лизуется с образованием активного сульфида

сулиндака, который и обладает противовос­палительной активностью. В связи с этим предполагалось, что сулиндак не будет обла­дать ульцерогенным действием. Однако, как известно, ульцерогенность нестероидных про­тивовоспалительных средств обусловлена не местным, а системным действием, поэтому сулиндак так же часто, как и другие препа­раты этой группы, вызывал эрозивно-язвен­ные поражения желудочно-кишечного тракта.

Еще одна цель создания пролекарств — повышение избирательности действия ле­карственных средств, что увеличивает их эф­фективность и безопасность. Дофамин ис­пользуется для усиления почечного крово­тока при острой почечной недостаточности, однако он влияет на миокард и сосуды: по­вышается артериальное давление, возникают тахикардия, аритмии. Присоединение к до­фамину остатка глутаминовой кислоты при­вело к созданию препарата глутамил-дофа. Глутамил-дофа гидролизуется до дофамина только в почках под влиянием глутамил-транспептидазы и декарбоксилазы L-арома-тических аминокислот и, таким образом, практически не оказывает действия на цен­тральную гемодинамику.

Кроме того, изучение путей биотранс­формации лекарственных средств позволило разработать:

• 
  лекарственные средства на основе актив­ных метаболитов уже известных лекарств (блокаторы Hj-гистаминовых рецепторов III поколения);
  
• 
  лекарственные средства в виде отдельных энантиомеров уже известных лекарств, метаболизм которых менее вариабелен (эзопразол);
  
• 
  эффективные антидоты для лечения ин­токсикации лекарствами, образующими токсичные метаболиты (применение N-ацетилцистеина для лечения ацетамино-феновой интоксикации).
  

Исследования активности ферментов био­трансформации и транспортеров лекарств у

9


ВЕДОМОСТИ НЦ ЭСМП, 1, 2006

беременных женщин, детей, пожилых, а так­же при различных заболеваниях помогают практикующим врачам научно обоснованно подходить к выбору лекарственного средства, а также их режима дозирования для обеспе­чения эффективной и безопасной фармако­терапии у этих категорий пациентов.

Широко встречается полиморфизм генов, кодирующих ферменты биотрансформации и транспортеров (например, в Московском регионе «медленные» аллельные варианты гена CYP2C9 — у 12—15 %). В результате возникает необходимость генотипировать больных с целью выбора режима дозирова­ния, что уже применяется, в том числе и при проведении клинических исследований, и позволяет значительно снизить частоту не­желательных лекарственных реакций [2]. Так, в клиническом исследовании, в котором от­бор пациентов проводился с учетом геноти­па по CYP2C9, частота геморрагических ос­ложнений составляла 3 %, в то время как если подобная процедура не проводится — до 27% [5].

За последние несколько десятков лет фар-макогенетика достигла серьезных успехов. Количество фармакогенетических исследо­ваний системы биотрансформации и транс­портеров растет как снежный ком. В сети Интернет даже существует постоянно обнов­ляемый ресурс, на котором собраны резуль­таты всех проведенных фармакогенетичес­ких исследований: www.pharmgkb.org. Методы генотипирования ферментов биотрансфор­мации лекарств применяются в США и стра­нах Европейского союза перед назначением варфарина, р-адреноблокаторов, психотроп­ных средств, антиконвульсантов, цитостати-ков и т. д. Важность методов генотипирова­ния ферментов метаболизма лекарств от­ражается в приказе Минздрава России от 22.10.2003 г. №494 «О совершенствовании деятельности врачей-клинических фармако­логов», в котором указывается на необхо­димость организации фармакогенетических лабораторий при крупных учреждениях здра­воохранения.

В настоящее время уже нет никаких сом­нений в том, что внедрение фармакогенети­ческих тестов в экспертизу новых лекарс­твенных средств будет способствовать по­вышению эффективности и безопасности фармакотерапии. Уже разработан ряд фар­макогенетических тестов, кроме того, актив­но ведется разработка генетических микро­чипов (англ. microarray'-technology), позволя­ющих выявлять одновременно целые серии мутантных аллелей, ответственных за изме­нение фармакологического ответа. Очевид­но, что темпы внедрения фармакогенетики в экспертизу новых лекарств будут увеличи­ваться.

Таким образом, нельзя регистрировать новые лекарственные средства без доклини­ческих исследований путей биотрансфор­мации и транспортных механизмов, участ­вующих в фармакокинетических процессах, а также изучения их влияния на активность изоферментов цитохрома Р-450. Кроме того, если в фармакокинетике нового лекарствен­ного средства принимает участие изофермент цитохрома Р-450 или транспортер, обладаю­щий генетическим полиморфизмом, то вы­бор больных для клинических исследований должен осуществляться на основании дан­ных генотипирования.

ЛИТЕРАТУРА

1. 
   Huang S.M. Effect of pharmacogenetics and drug-drug interactions on exposure-response: what needs to be done, https://www.fda.gov/cder/ genomics/presentations.htm.
   
2. 
   Kalow W. И Methods mol. Biol. - 2005. -311. - P. 3-16.
   
3. 
   Sackett, D.L. et al. // BMJ. — 1996, 13 January. -312 (7023). - P. 71-72.
   
4. 
   Silber B.M. I I In: Pharmacogenomics / Ed. W. Ka­low, U. Meyer, R.F. Tyndale. — N.-Y.: Marcel Dekker, 2001.
   
5. 
   You J.H., Chan F.W., Wong R.S., Cheng G. // Thromb Haemost. - 2004, Sep. - 92 (3). -P. 590-597.