Что дало изучение семейной гиперхолестеринемии для понимания генетики дислипидемий?
Скачать 430.53 Kb.
|
- Навигация по данной странице:
- 1.Какие молекулярные механизмы атеросклероза стали известны благодаря изучению СГ
- 2.Как изменилась дифференциальная диагностика первичных гиперлипидемий после обнаружения СГ
- 3.Как изменилось лечение гиперлипидемий после раскрытия молекулярных механизмов СГ
- 4. Каким образом изучение СГ помогает генетикам и врачам определять факторы риска гиперлипидемий и атеросклероза сегодня
| ЧТО ДАЛО ИЗУЧЕНИЕ СЕМЕЙНОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ ДЛЯ ПОНИМАНИЯ ГЕНЕТИКИ ДИСЛИПИДЕМИЙ?
М.Ю. Мандельштам Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины РАМН, 197376 Санкт-Петербург, ул. академика Павлова, 12. Тел. (812)2343356, e-mail: michail@molgen.iem.ras.spb.ru Семейная гиперхолестеринемия (СГ) – аутосомно-доминантное заболевание человека, гетерозиготная форма которого встречается в большинстве популяций с частотой 1:500 [1]. Таким образом частота заболевания заметно выше, чем для большинства других широко распространенных моногенных заболеваний человека, как например, фенилкетонурии (встречаемость в России 1:8000-1:10000) или муковисцидоза (в России 1:3800) [2]. Однако не только широкое распространение СГ в популяциях и не только тяжелые последствия этого заболевания в виде инфарктов миокарда (ИМ) определяют интерес к изучению СГ. Изучение молекулярных основ семейной гиперхолестеринемии, проведенное преимущественно группой Нобелевских лауреатов Михаэля Брауна и Джозефа Голдстейна из Техаса, позволило выяснить ключевые этапы обмена холестерина в организме человека и выяснить многие общебиологические закономерности. Цитируя дословно один из обзоров Голдстейна и Брауна: “In medicine, common problems are often solved by studies of uncommon genetic diseases” [3]. В настоящем обзоре сделана попытка рассмотреть, что дало изучение СГ для молекулярных биологов, медицинских генетиков и лечащих врачей, занимающихся исследованиями гиперлипидемий и атеросклероза. При этом буден дан ответ на следующие вопросы: 1.Какие молекулярные механизмы атеросклероза стали известны благодаря изучению СГ? 2.Как изменилась дифференциальная диагностика первичных гиперлипидемий после обнаружения СГ? 3.Как изменилось лечение гиперлипидемий после раскрытия молекулярных механизмов СГ? 4. Каким образом изучение СГ помогает генетикам и врачам определять факторы риска гиперлипидемий и атеросклероза сегодня? 5. Зачем нужно изучать СГ в России и каковы результаты ее изучения в нашей стране? 1.Какие молекулярные механизмы атеросклероза стали известны благодаря изучению СГ? Смертность от атеросклероза коронарных артерий является ведущей причиной смертности в странах Европы, в США и в России. В США, по меньшей мере, треть всей смертности обусловлена именно ишемической болезнью сердца [3]. Семейная гиперхолестеринемия вносит лишь небольшую долю в смертность от атеросклеротической болезни, однако, изучение именно этого заболевания дало самое яркое доказательство связи высокого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) с высоким риском развития атеросклероза. Обратная связь между уровнем холестерина ЛНП при СГ и возрастом развития ишемической болезни сердца дает убедительное доказательство того, что повышение уровня ЛНП не просто ассоциировано с ИБС, а является причиной коронарного атеросклероза [3]. Удаление ЛНП из кровотока осуществляется специфическим рецептором, который присутствует на поверхности клеток всех органов человека, включая печень, которая играет важнейшую роль в регуляции уровня холестерина в организме человека. Печень регулирует поступление в кровоток в виде липопротеинов холестерина, поступившего с пищей или синтезированного в организме, и, в отличие от остальных органов, печень способна выводить холестерин из организма в виде желчных кислот. Уровень холестерина ЛНП в кровотоке зависит от баланса между продукцией новых липопротеинов печенью и их удаления посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза. При количественном дефиците или дисфункции рецептора ЛНП эффективность удаления ЛНП из кровотока снижается и устанавливается равновесие между продукцией и удалением липопротеинов из кровотока с более высоким равновесным содержанием холестерина ЛНП в кровотоке. При семейной гиперхолестеринемии, обусловленной мутациями в гене рецептора ЛНП, у гетерозиготных по мутациям пациентов уровень холестерина повышается в среднем до 300 мг/дл, а у редких гомозиготных пациентов - в среднем до 650 мг/дл. Высокий уровень ЛНП в крови и увеличенное время их циркуляции приводит к модификации ЛНП, к их избыточному захвату макрофагами и гладкомышечными стенками оболочек артерий, за чем следует атеросклеротическое стенозирование сосудов и развитие ИБС. Этот порядок событий при ИБС характерен как для больных СГ, так и для других больных с повышенным уровнем холестерина в плазме крови. Захват ЛНП гепатоцитами посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза приводит к нескольким важным последствиям, а именно: увеличению внутриклеточной эстерификации холестерина, ингибированию синтеза холестерина гепатоцитами и снижению количества рецепторов ЛНП на поверхности клетки. Последнее регуляторное воздействие особенно существенно для развития атеросклероза, поскольку падение количества рецепторных молекул на мембране гепатоцитов приводит к сниженной скорости удаления ЛНП из кровотока. Регуляция количества рецепторов ЛНП при насыщении клетки холестерином осуществляется в основном путем подавления транскрипции гена рецептора ЛНП. Уменьшение количества внутриклеточного холестерина приводит к усилению экспрессии гена рецептора ЛНП. В промоторе гена рецептора ЛНП, как и в промоторах генов гидроксиметилглутарилкофермент А редуктазы (ГМГ-КоА) редуктазы, ГМГ-КоА синтазы, синтазы жирных кислот, ряда других генов синтеза холестерина и метаболизма жирных кислот имеются специальные последовательности, названные SRE-элементами (от английского – sterol regulation element). Эти элементы связываются транскрипционными факторами, осуществляющими тонкую регуляцию экспрессии гена рецептора ЛНП и многих других генов обмена холестерина и жирных кислот - SREBP-1 и SREBP-2 (от английского – SRE binding protein) [4]. Ген SREBP-1 при альтернативном сплайсинге дает две изоформы SREBP-1a и SREBP-1c. SREBP-1а участвует в регуляции большинства генов, имеющих элементы SRE в промоторе, SREBP-2 играет большую роль в регуляции синтеза ферментов биосинтеза холестерина, а изоформа SREBP-1c - в регуляции активности генов метаболизма жирных кислот [4]. SREBP – трансмембранные белки эндоплазматического ретикулума - при низком уровне внутриклеточного холестерина расщепляются сериновой протеазой (протеазой 1) и транспортируются белком SCAP (SREBP cleavage-activating protein) в аппарат Гольджи, где они подвергаются дальнейшему процессингу цинковой металлопротеиназой (протеазой-2). Протеаза 2 освобождает регуляторные домены SREBP, которые переносятся в ядро и активируют транскрипцию генов-мишеней. Функцию белков-сенсоров внутриклеточного уровня холестерина, определяющих возможность транспортировки комплекса SCAP и SREBP в аппарат Гольджи, выполняют белки эндоплазматического ретикулума insig-1 и insig-2 [5, 6]. Множественность белков, вовлеченных в регуляцию внутриклеточного транспорта и процессинга SREBP-1 и SREBP-2, и разная специфичность в активации транскрипции самими белками SREBP-1 и SREBP-2 обеспечивает тонкую регуляцию уровня синтеза как рецепторов ЛНП, так и внутриклеточного холестерина, жирных кислот и их производных [4]. Несмотря на то, что в генах SREBP-1 и SREBP-2 не найдено значимых для развития гиперлипидемий мутаций, представляется очевидным, что даже небольшие наследственно обусловленные вариации в уровне экспрессии отдельных компонентов всего каскада могут иметь значительные последствия для развития разных форм гиперлипидемий [7]. 2.Как изменилась дифференциальная диагностика первичных гиперлипидемий после обнаружения СГ? После описания СГ вскоре стало ясно, что существуют еще другие моногенные формы гиперхолестеринемий (Табл. 1). К этим моногенным формам относятся: заболевание, обусловленное дефектным по связыванию аполипопротеином B-100 (familial defective apoB-100, FDB), аутосомно-рецессивная гиперхолестеринемия и ситостеролемия [4]. В генезе каждой из этих форм ведущую роль играет рецептор липопротеинов низкой плотности, хотя первичный дефект находится в других генах. Семейный дефект аполипопротеина В-100 приводит к появлению частиц ЛНП с низким сродством к рецептору ЛНП, в результате чего снижается скорость удаления ЛНП из кровотока [8]. При аутосомно-рецессивной гиперхолестеринемии (ARH) нарушена функция белка, предположительно взаимодействующего с цитоплазматическим доменом рецептора ЛНП и способствующим его интернализации [9, 10]. У белка ARH имеется фосфотирозин-связывающий домен, а фосфотирозин-связывающие домены других белков связывают белки, имеющие аминокислотную последовательность типа NPXY. Подобная последовательность NPXY имеется в рецепторе ЛНП, и ее критическая роль в функции рецептора была убедительно показана при идентификации пациента с СГ с редкой мутацией, приводящей к дефектному по интернализации рецептору [11]. Поэтому для белка ARH была постулирована вспомогательная функция для интернализации рецептора. С подобной функцией согласуется и характер наследования аутосомно-рецессивной гиперхолестеринемии, поскольку у гетерозигот сохраняется функциональный белок, необходимый для функционирования рецептора ЛНП. Редкие случаи ситостеролемии связаны с увеличением абсорбции стеринов из пищи и снижением скорости выведения холестерина с желчью [4]. При этом заболевании помимо холестерина в печени накапливаются и другие преимущественно растительные стерины, как, например, ситостерол. При данном заболевании молекулярный дефект связан с потерей способности выводить холестерин и другие стерины из клеток любым из двух белков-транспортеров ABCG5 или ABCG8, функционирующих в качестве гетеродимера. При нарушении транспорта холестерина из печени, увеличивается содержание холестерина внутри гепатоцитов и происходит подавление транскрипции гена рецептора ЛНП. В результате количество рецепторов на клеточной поверхности уменьшается, а уровень ЛНП в кровотоке вырастает. В случае всех четырех рассмотренных моногенных гиперхолестеринемий конечным результатом являлась дисфункция рецептора ЛНП, однако, с точки зрения генетики – все это разные нозологические формы заболеваний, требующие дифференциальных методов диагностики и, возможно, разных способов лечения. 3.Как изменилось лечение гиперлипидемий после раскрытия молекулярных механизмов СГ? Баланс холестерина в организме определяется поступлением холестерина с пищей, синтезом холестерина в организме печенью и тонким кишечником и скоростью выведения холестерина из организма с желчными кислотами. Поэтому, помимо диетологических мер, первые протоколы для лечения гиперлипидемий включали смолы, наподобие холестирамина, которые снижали реабсорбцию желчных кислот в кишечнике и тем самым увеличивали выведение холестерина из организма. Открытие мощных ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, сначала компактина, а затем многих аналогов (мевинолина и производных) привело к созданию препаратов класса статинов, которые являются наиболее эффективными препаратами для лечения гиперлипидемий сегодня. Объяснение механизма действия статинов связано опять таки с работами Голдстейна и Брауна. Ингибирование синтеза холестерина гепатоцитами (как и снижение его скорости возврата в печень с реабсорбируемыми желчными кислотами) приводит к повышению экспрессии гена рецептора ЛНП и усиленному захвату ЛНП из кровотока. Повышенный захват ЛНП из кровотока приводит к новому равновесному состоянию между продукцией липопротеинов печенью и их захватом, в результате чего у больных гиперхолестеринемией снижается уровень циркулирующих ЛНП и холестерина в кровотоке. Пожалуй, объяснение механизма действия статинов и внедрение этих лекарств в ежедневную практику кардиологии является одним из важнейших практических следствий из работ Голдстейна и Брауна. В настоящее время статины применяются для лечения не только первичных гиперлипидемий, но и гиперхолестеринемических состояний (вторичных гиперлипидемий). В значительной степени сильный или слабый эффект статинов на гиперхолестеринемию у больных СГ определяется типом имеющихся у них мутации в гене рецептора ЛНП. У пациентов-африканеров - потомков белых переселенцев в ЮАР СГ встречается с очень высокой частотой - 1:50 и распространены две преобладающие мутации в гене рецептора ЛНП FH Afrikaner-1 и FH Afrikaner-2 [12, 13]. Гиполипидемический эффект статинов разнится у носителей этих мутаций (Табл. 2) [14]. При обследовании группы пациентов с однотипной мутацией G197del в Санкт-Петербурге оказалось, что эффект средних терапевтических доз флувастатина был менее выражен, чем у пациентов из группы без этой мутации [15]. Зная природу мутации в гене рецептора ЛНП, можно в какой-то степени предсказать ожидаемый эффект от лечения пациентов статинами [16, 17]. Эффект типа мутации в гене рецептора ЛНП, конечно же, не определяет в полной мере эффект действия статина, поскольку на эффективность действия этого лекарства в значительной степени оказывает влияние скорость его выведения из организма системами утилизации ксенобиотиков [18]. Лекарством нового поколения для лечения гиперхолестеринемий стало средство с тривиальным названием эзетимиб (ezetimibe) и коммерческим - ZetiaTM (Merck/Schering Plough Pharmaceuticals). Эзетимиб в низких дозах ингибирует поглощение холестерина и растительных стеринов тонким кишечником. Вероятной мишенью нового препарата являются какие-то белки тонкого кишечника, но не белки-транспортеры холестерина ABCG5 и ABCG8. В скором будущем следует ожидать появления лекарств нового поколения, основной мишенью для которых будет не ГМГ-КоА редуктаза, а SREBP, SCAP [19], белки семейства insig или белки-транспортеры холестерина ABCG5 и ABCG8. 4. Каким образом изучение СГ помогает генетикам и врачам определять факторы риска гиперлипидемий и атеросклероза сегодня? Важным последствием изучения СГ стало осознание того факта, что тип мутации в гене рецептора ЛНП не определяет в полной мере тяжесть гиперлипидемии, и тем более, вероятность развития атеросклероза и инфаркта миокарда у пациентов с СГ. Для изучения этого вопроса чрезвычайно полезны относительно гомогенные популяции, в которых в силу эффекта основателя преобладает небольшое число видов мутаций в гене рецептора ЛНП. В популяции африканеров, как уже отмечалось, частота СГ почти в 10 раз выше, чем в других популяциях белых людей мира [12, 13]. Кроме того, в этой популяции распространено ограниченное число мутаций и поэтому оказалось возможным сравнить содержание липидов в довольно больших группах пациентов с одинаковыми мутациями. Мутация FH-Afrikaner-1 была ассоциирована в среднем с более высокой степенью гиперлипидемии, чем мутация FH-Afrikaner-2 (Табл. 3) [20] и, как следствие, с более выраженными проявлениями атеросклеротической болезни (Табл. 4). Эти результаты нашли логическое объяснение: как было показано на культурах фибробластов пациентов, первая мутация приводит к меньшему количеству функциональных рецепторов на клеточной поверхности и, соответственно, более резкому снижению клиренса ЛНП из кровотока. Причиной этого является то, что мутация FH-Afrikaner-1, приводит и к нарушениям во внутриклеточном транспорте рецептора, и в связывании рецептором ЛНП. Поэтому она и приводит ко много меньшей рецепторной активности, чем мутация FH-Afrikaner-2 [20]. Однако вариабельность уровня холестерина в каждой группе пациентов была высокой. Убедительные данные в пользу влияния типа мутации в гене рецептора ЛНП у пациентов с СГ на относительный риск ИБС приведены голландскими исследователями [21], которые на больших группах больных СГ рассчитали относительные риски ИБС для носителей отдельных аллелей гена рецептора ЛНП (Табл. 5). При этом удалось убедительно показать, что риск ИБС у носителей нуль-аллелей в гене рецептора ЛНП выше, чем у носителей не полностью инактивированных аллелей гена. Вместе с тем, в уже упоминавшейся популяции Африканеров в одной и той же семье с мутацией FH Afrikaner-1 можно было найти пациентов c тяжелой гиперхолестеринемией, но ИБС у одних пациентов развивалась, а у других – нет [22]. В наших исследованиях совместно с группой проф. Е.И.Шварца из ПИЯФ было проведено сравнение липидных профилей небольшой группы пациентов из группы евреев-Ашкенази Санкт-Петербурга с однотипной мутацией G197del (Табл. 6). Можно видеть, что у пациентов уровень холестерина не только варьирует от пола и возраста, но и подвержен индивидуальным колебаниям. Поскольку в большинстве случаев СГ мутации специфичны для одной или небольшой группы семей и часто не имеется возможности поставить функциональный тест на активность рецепторного белка на фибробластах больных, предсказать тяжесть гиперлипидемии у детей пациентов оказывается невыполнимой задачей. Таким образом, кардиологи были стимулированы к поиску других наследственных и ненаследственных факторов, определяющих тяжесть течения СГ. Подмечено, что тяжесть течения заболевания является наследуемой, то есть вероятность развития тяжелой гиперлипидемии и, в особенности, последующей атеросклеротической болезни и инфарктов миокарда выше у родственников из семей тех пробандов, у которых болезнь протекала тяжело. Соответственно, риск развития атеросклеротической болезни с тяжелыми последствиями у родственников пациентов с гиперхолестеринемией, но без ИБС, ниже. Показано, что смертность родственников больных СГ первой степени родства от ИБС в значительной степени зависит не только от возраста и пола, но и от семейной истории ИБС (а не только семейной истории гиперхолестеринемии, которая имелась во всех родословных) [26, 27]. Таким образом, другие генетические факторы, помимо мутаций в гене рецептора ЛНП и наследуемого уровня холестерина, определяют развитие ИБС у пациентов с СГ. К настоящему времени известно много генетических факторов риска, которые могут быть ассоциированы с увеличенным риском инфаркта миокарда: полиморфные варианты в генах аполипопротеина Е и липопротеинлипазы, ассоциированные с повышенным уровнем триглицеридов, отдельные аллели полиморфизмов в генах других аполипопротеинов, ангиотензинконвертирующего фермента, метилентетрагидрофолатредуктазы и других генах [21]. Популяционные исследования, на основании которых было высказано предположение о роли этих наследственно обусловленных факторов на риск развития инфаркта миокарда, не дали столь убедительного доказательства об их влиянии на развитие ИМ, как изучение этих факторов у больных СГ. Действительно, больные СГ уже имеют ведущий фактор риска развития ИМ – мутацию в гене рецептора ЛНП, и вызванную им умеренную или сильную гиперхолестеринемию, и поэтому особенно чувствительны к появлению дополнительных факторов риска. Образно говоря, больные СГ, как лакмусовая бумажка, остро реагируют на возникновение других факторов риска, которые усугубляют или замедляют у них течение атеросклеротической болезни. В случае часто встречающихся мутаций D9N и N291S в гене липопротеинлипазы (LPL), приводящих к снижению активности фермента и повышению уровня триглицеридов плазмы крови, в общей популяции не было найдено увеличения риска ИБС у носителей этих мутаций. Риск ИБС значительно повышался у пациентов с СГ и с мутациями липопротеинлипазы по сравнению с пациентами с СГ без этих дополнительных мутаций [28, 29]. Изоформа E2 аполипопротеина Е, входящего в состав триглицерид-богатых липопротеинов, ассоциирована с повышенным уровнем триглицеридов – независимым фактором риска атеросклероза. Кроме того, у пациентов с генотипом E2/E2 и со связанной с ним дисбеталипопротеинемией наблюдается сниженный уровень холестерина ЛНП. У пациентов с СГ и дисбеталипопротеинемией одновременно наблюдается сходная тенденция в изменении профиля липидов, как и у пациентов с дисбеталипопротеинемией, но без СГ. Риск ИМ у этих пациентов по сравнению с обычными пациентами с СГ не повышен [30]. В нашей небольшой группе пациентов-ашкенази с однотипной мутацией G197del сдвиги липидного профиля при наличии генотипа E2/E2 хорошо заметны (Табл. 6). Примечательно, что в этой группе пациент с генотипом E2/E2 был единственным перенесшим инфаркт миокарда. Конечно, нельзя утверждать, что причиной тяжелого течения ИБС в этом случае был повышенный уровень триглицеридов, а не другие причины. Вариация в гене холестерин-переносящего белка (CETP) связана с изменением его активности и различным содержанием уровня холестерина липопротеинов высокой плотности [31]. Полиморфный вариант TaqB2 аллель гена CETP в группе больных с СГ был ассоциирован со сниженным уровнем холестерина ЛНП, повышенным уровнем холестерина ЛВП, то есть менее атерогенным профилем, а также и с меньшей встречаемостью ксантом и со сниженным риском ИБС [32]. Однако, даже в тех случаях, когда предрасположенность к ИБС увеличивается у пациентов с СГ с определенным аллелем полиморфизма, относиться к этим данным необходимо с осторожностью, поскольку наличие аллеля полиморфизма не свидетельствует о наличии причинно-следственной связи между ним и развитием заболевания. Так, например делеционный генотип в гене ангиотензин-конвертирующего фермента ассоциирован по данным некоторых исследований с повышенным риском ИБС у больных СГ [33]. Имеется ассоциация аллелей того же полиморфизма еще со склонностью по крайней мере к 20 болезненным состояниям [33]. Давно была показана ассоциация повышенного уровня гомоцистеина со склонностью к сердечно-сосудистым заболеваниям. Часто повышенный уровень гомоцистеина обусловлен мутацией C677T в гене метилентетрагидрофолатредуктазы, связанной с синтезом термолабильного и менее активного по сравнению с нормальным фермента. Однако наличие этой мутации одновременно является фактором риска и ИБС, и рака молочной железы. Поэтому необходимо осторожно рассматривать любые статистически значимые ассоциации как факторы риска заболевания до тех пор, пока не доказана причинно-следственная связь между генетическим полиморфизмом, сниженной активностью или продукцией какого-либо белка и измененной физиологической функцией. Помимо изучения значения полиморфных вариантов отдельных генов для развития ИБС, группа больных СГ позволяет собрать убедительные доказательства в пользу значения других факторов, генетический контроль которых еще не вполне ясен. Так, важными независимыми факторами риска для ИБС, как в общей популяции, так и особенно при СГ являются гипоальфалипопротеинемия, или точнее нарушение обратного транспорта холестерина и метаболизма ЛВП, повышенный уровень триглицеридов и, вероятно, повышение уровня липопротеина (а) [21]. Группа больных СГ позволяет определить значение и факторов, кажущихся ненаследственными, то есть факторов образа жизни для развития гиперлипидемии и ИБС. Табакокурение является одним из ведущих факторов, повышающим смертность от ИБС, у пациентов с СГ [34].Хорошо заметно влияние диеты на развитие сосудистых осложнений у больных СГ. Особенно это наглядно видно из результатов исследования генетики семейной гиперхолестеринемии в странах Востока, где традиционно низко потребление животных жиров. У пациентов из этих стран даже при наличии тяжелых мутаций в гене рецептора ЛНП, развивается только мягкая гиперлипидемия. Особенно это ярко показано на группе пациентов с СГ из Китая, проживающих в Китае и Канаде. Переезд китайцев в Америку и переход к западному образу жизни и питания приводит к развитию у них более выраженной гиперлипидемии, и, следовательно, повышенного риска ИБС по сравнению с китайцами, живущими в Китае [35]. В Тунисе была описана мутация FH-Souassi, приводящая к сдвигу рамки считывания в экзоне 10 гена рецептора ЛНП. У 11 пациентов, гомозиготных по мутации средний уровень холестерина ЛНП составляет 16 ммоль/л (621 мг/дл), что свидетельствует о сильном влиянии мутации на функционирование рецептора ЛНП [36]. При этом почти все гомозиготы со столь повышенным уровнем холестерина и наличием ксантом не страдали от ИБС в раннем возрасте, а почти все гетерозиготные пациенты с той же мутацией не имели никаких клинических признаков заболевания, а их уровень холестерина находился в пределах нормальной вариабельности этого показателя. В качестве объяснения этого феномена говорится [36, 21] о высоком потреблении в традиционных Тунисских диетах полиненасыщенных жирных кислот с растительным (оливковым) маслом, высоком потреблении сложных углеводов и низком общем потреблении жиров. Уже давно было известно, что подобная диета приводит к снижению уровня холестерина плазмы крови, и она традиционно рекомендуется врачами пациентам с повышенным уровнем холестерина крови. Семейная гиперхолестеринемия дает дополнительные свидетельства в пользу подобной врачебной практики. Таким образом, изучение групп пациентов с СГ, позволяет выявлять любые факторы риска гиперлипидемий и ИБС, включая те, для которых вклад наследственных факторов известен, малоизучен или отсутствует. Каталог: russian -> molgenru russian -> Конспект урока литературы в 11-ом классе по повести К. Воробьева «Убиты под Москвой» Митина Л. Н russian -> Моделирование и коррекция психомоторных расстройств новорожденных 03. 03. 01-физиология russian -> Конспект лекций Таганрог 2001 (075. 8) Механцев Е. Б russian -> Академически russian -> Тесты с сайта цт к Крок 2 2014 для иностранных студентов перевод с укр языка russian -> Французский героический эпос. Песнь «Коронование Людовика» как образец средневековой литературы Скачать 430.53 Kb. Поделитесь с Вашими друзьями:
|