Антибиотики

Антибиотики — это химиотерапевтические вещества, образуемые микроорганизмами или полученные из иных природных источников, а также их производные и синтетические продукты, обладающие способностью избирательно подавлять в организме возбудителей заболевания или задерживать развитие злокачественных новообразований (Навашин, Фомина, 1982).

Антибиотики стимулируют отдельные биохимические процессы в организме животных, что приводит к улучшению их общего состояния, ускорению роста, повышению продуктивности, активизации защитных реакций. Поэтому антибиотики применяют не только для лечения и профилактики многих инфекционных и незаразных болезней, но и для стимуляции роста и откорма животных, повышения их плодовитости и продуктивности (Мозгов, 1985).

На современном этапе изучения антибиотиков выделено и описано более 3800 микробных метаболитов, проявляющих антибиотические свойства. Помимо этого, на основе природных антибиотиков получено около 35 тыс. производных и аналогов антибиотиков, включая примерно 20 тыс. пенициллинов, 10 тыс. цефалоспоринов, тысячи тетрациклинов и сотни аминогликозидов. Однако практически в лечебной практике используют всего лишь около 50 антибиотиков. Это связано с высокими требованиями, предъявляемыми к такого рода препаратам, а именно:

высокая избирательность антимикробного препарата в дозах, нетоксичных для макроорганизма;

отсутствие или медленное развитие резистентности возбудителей к препарату в процессе его применения;

сохранение антимикробного эффекта в жидкостях организма, экссудатах и тканях, отсутствие или низкий уровень инактивации белками сыворотки крови, тканевыми энзимами;

хорошее всасывание, распределение и выведение препарата, обеспечивающие терапевтические концентрации в крови, тканях и жидкостях организма (в том числе в ликворе), которые должны быстро достигаться и поддерживаться в течение длительного периода (особое значение имеет создание высоких концентраций в очагах поражения, крови, моче, желчи, кале);

удобная лекарственная форма для применения различным возрастным группам животных и локализации процесса, обеспечивающая максимальный эффект и стабильность в обычных условиях хранения (Навашин, Фомина, 1982).

Хотя ни один из используемых антибиотиков полностью не соответствует указанным требованиям, тем не менее всем им свойственна эффективность при лечении тех или иных заболеваний и относительная безвредность для макроорганизма.

Особую группу составляют антибиотики, предназначенные для стимуляции роста и повышения продуктивности животных. Помимо безвредности и высокой эффективности, эти препараты должны иметь следующие особенности:

• 
  не резорбироваться или почти не резорбироваться из желудочно-кишечного тракта, что исключает попадание остаточных количеств антибиотика в пищевые продукты животного происхождения;
  
• 
  не применяться в лечебной ветеринарной или медицинской практике;
  
• 
  оказывать антибактериальное действие преимущественно на грамположительную микрофлору;
  
• 
  не вызывать перекрестной резистентности микроорганизмов к другим антибиотикам, используемым с лечебной целью.
  

Антибиотики синтезируются множеством самых разнообразных микроорганизмов. Примерно 80 % известных антибиотиков вырабатывают штаммы, принадлежащие к различным видам Streptomyces (Actinomyces). Значительно реже антибиотики образуют бактерии (полимиксины, грамицидины, бацитрацины, низин), грибы (пенициллины, цефалоспорины, фумагиллин, гризеофульвин), высшие растения и животные (аллицин, эритрин, экмолин).

Способность к синтезу антибиотика не является специфическим признаком одного вида организма. Один и тот же антибиотик может образовывать организмы, относящиеся к разным видам, родам и порядкам. Кроме того, различные штаммы одного и того же вида могут синтезировать разные антибиотики.

Исключительная практическая ценность антибиотиков и необходимость их получения в больших масштабах привела к созданию антибиотической промышленности. В СССР она занимает ведущее место среди других отраслей медицинской промышленности.

Небольшое число антибиотиков (левомицетин, циклосерин) получают химическим синтезом. Подавляющее же большинство антибиотиков производят только биосинтетически.

Технологический процесс производства антибиотиков начинается со стадии биосинтеза антибиотического вещества в условиях глубинного культивирования продуцента — микроорганизма (в ферментерах) в специально подобранной питательной среде при строго контролируемой температуре и интенсивной аэрации с сохранением полной стерильности в течение всего процесса ферментации. Качество антибиотиков, получаемых в результате промышленного производства, в значительной степени зависит от уровня биосинтетической активности штамма-продуцента. В промышленности используют только высокопроизводительные штаммы микроорганизмов, выращенные в процессе длительной селекционной работы.

Продолжительность выращивания штамма-продуцента колеблется от 48 ч до нескольких суток. После завершения процесса культивирования продуцента культуральную жидкость подвергают специальной обработке и последующей фильтрации (отделению от биомассы продуцента). Затем в зависимости от свойств антибиотика и его химического строения применяют различные методы выделения и очистки. В качестве основных методов используют экстракцию, осаждение, сорбцию на ионообменных материалах, упаривание и сушку.

В ряде случаев препараты, предназначенные для животноводства (кормогризин, бацилихин) и ветеринарии (биовит, фрадизин), не проходят фильтрацию и очистку, что значительно снижает их стоимость.

Завершающая стадия производства антибиотиков — получение готовой продукции: изготовление лекарственной формы, упаковка и маркировка с указанием срока годности препарата и содержания активного вещества. Очищенные препараты для парентерального применения животным выпускают в виде стерильно расфасованного во флаконы сухого порошка, растворимого в воде или специальном растворителе. Налаживается выпуск стерильных антибиотиков во флаконах и в виде готовых к введению растворов. Для использования животным внутрь выпускают препараты в виде порошка, специальных таблеток (брикетов) и реже — в форме растворов. Противомаститные препараты готовят в форме стерильных растворов и суспензий. Для лечения гинекологических заболеваний организовано производство суппозиториев, брикетов, водно-масляных эмульсий и других лекарственных форм.

Активность препаратов определяют микробиологическими или физико-химическими методами. Биологическая активность антибиотиков выражается в, условных единицах действия — ЕД. За 1 ЕД большинства антибиотиков принимают специфическую активность, содержащуюся в 1 мкг чистого препарата. Для бензилпенициллина же 1 ЕД равна 0,5988 мкг химически чистой натриевой соли препарата. Активность товарных антибиотиков чаще выражают в мкг активного вещества, содержащегося в 1 мг препарата. Так, активность эритромицина фосфата должна быть не менее 770 мкг/мг. Содержание антибиотика в одном флаконе обозначают в граммах активного вещества. Например, гентами-цина сульфат выпускают во флаконах по 0,08 г активного вещества в пересчете на химически чистый гентамицин-основание.

Антибиотики принадлежат к различным классам химических соединений. Существуют разные схемы классификации антибиотиков, однако ни одна из них не является общепринятой. При классификации антибиотиков чаще учитывают три критерия: их химическое строение, спектр действия на возбудителей заболевания и назначение — лечебное или ростостимулирующее. В этой связи антибиотики можно поделить на следующие основные группы: пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины, макролиды, линкомицин, фузидин, рифамицины, аминогликозиды, полимиксины, левомицетин (хлорамфеникол), спектиномицин, грамицидин С, противогрибковые антибиотики, антибиотики, активные в отношении простейших, кормовые (ростостимулирующие).

Помимо этого, выделяют группу противоопухолевых антибиотиков (актиномицины, антрациклины и группа ауреоловой кислоты), которые в ветеринарии не используют. Не нашли пока практического применения в ветеринарии антибиотики, обладающие противовирусным (дистамицин и др.) и противотуберкулезным (биомицин, циклосерин и др.) действием.

ПРИНЦИПЫ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ

Эффективность лечения инфекционных заболеваний антимикробными препаратами зависит от правильного выбора лекарственного средства с учетом чувствительности к нему возбудителя, выбора оптимальной дозы, кратности и длительности его применения, что возможно после постановки точного диагноза, выделения возбудителя заболевания и определения его чувствительности. Предварительный диагноз ставят на основании эпизоотологических, клинических и патологоанатомических данных, а окончательный — по результатам бактериологического, серологического и других необходимых методов исследования. Материал для лабораторных исследований следует брать до начала проведения антимикробной терапии, так как после применения этих препаратов могут измениться морфологические особенности и культуральные свойства возбудителя, иммунологическая реактивность макроорганизма, что затруднит постановку диагноза.

Для выделения возбудителя и определения его чувствительности к антимикробным препаратам требуется продолжительное время, поэтому лечение животных должно быть начато на основании предварительного диагноза. При этом необходимо использовать препараты широкого антимикробного спектра действия, комплексные лекарственные формы. После постановки окончательного диагноза следует решить вопрос о целесообразности назначения другого препарата, в том числе и узкого спектра действия, к которому наиболее чувствителен возбудитель данного заболевания.

Если возбудитель чувствителен сразу к нескольким имеющимся в распоряжении препаратам, лечить следует широко распространенными антимикробными средствами, например бензилпенициллином, левомицетином, тетрациклинами, сульфадимезином, фуразолидоном и т. п. Другие препараты можно оставить в резерве, используя их только по окончании эффективного действия ранее применявшихся. Лучше назначать бактерицидные, а не бактериостатические препараты. Последние блокируют репликацию и деление клеток, не вызывая их гибели; клетки сохраняют способность к росту и при низкой резистентности организма возможен рецидив заболевания. Бактерицидное действие характеризуется гибелью клеток в присутствии препарата.

Разделение антимикробных препаратов по спектру и типу действия на микроорганизмы представлено в таблицах 1 и 2.

1. Спектр антимикробного действия препаратов

Препараты широкого спектра действия	Препараты узкого спектра действия
Тетрациклины и хлорамфеникол (грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, микоплазмы, некоторые виды риккетсий и простейших) Аминогликозиды, цефадоспорины, ампициллин, карбенициллин (грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы) Нитрофураны, сульфаниламиды, оксихинолиновые препараты (грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, некоторые виды вирусов и простейших)	Бензилпенициллин, метициллин, оксациллин, фузидин, рифампицин (грамположительные микроорганизмы) Макролиды, линкомицин (грамположительные микроорганизмы, микоплазмы) Полимиксин (грамотрицательные микроорганизмы), полиеновые антибиотики (грибы), фумагиллин, метронидазол, нитазол (простейшие)

2. Типы действия препаратов

Бактерицидный	Бактериостатический
Пенициллины Цефалоспорины Аминогликозиды Полимиксин Оксихинолиновые препараты Нитрофураны (в высокой концентрации)	Тетрациклины Макролиды Хлорамфеникол Сульфаниламиды Нитазол, метронидазол Нитрофураны (в низкой концентрации)

 

Повышению терапевтического эффекта антимикробных препаратов способствует сочетанное их использование со средствами патогенетической, заместительной и симптоматической терапии, то есть неспецифическими лечебными средствами, а если позволяет характер заболевания, то и со специфическими (вакцины, сыворотки, бактериофаги) лечебными средствами.

Эффективны сочетания антибактериальных препаратов с некоторыми пиридиновыми основаниями и бактериальными полисахаридами, такими, как пентоксил и продигозан. Эти лекарственные средства стимулируют процессы регенерации, синтеза белка и нуклеиновых кислот, оказывают противовоспалительное действие. Пиридиновые основания способствуют формированию неспецифичёского иммунитета, повышают иммунобиологическую резистентность организма, фагоцитарную активность лейкоцитов и клеток ретикулоэндотелиальной системы, то есть активизируют различные иммунологические реакции, которые нередко подавляются многими антимикробными препаратами. Рекомендовано применение комбинаций пентоксила или продигиозана с антибактериальными веществами молодняку и ослабленным животным.

Антибактериальные препараты дозируют на 1 кг живой массы, на одно животное или на 1 т корма (для птицы также применяется дозировка на 1 л питьевой воды). Количество препарата указывают в микрограммах (мкг), миллиграммах (мг), килограммах (кг), для жидких лекарственных форм — в миллилитрах (мл) или кубических сантиметрах (см³), а для некоторых антибиотиков (пенициллины и Полимиксин) — в единицах действия (ЕД).

В зависимости от особенностей фармакокинетики препаратов в организме животных дозы препаратов для отдельных видов и возрастных групп значительно отличаются. Так, молодняку лошадей до года, крупного рогатого скота и свиней до 6 мес, мелкого рогатого скота до 4 мес, пушных зверей и собак до года, кроликам, курам, индейкам и уткам до 2 мес назначают большие, а взрослым — меньшие дозы из рекомендованных ниже.

Антибактериальные препараты следует применять животным в течение определенного периода времени (курса лечения), необходимого для полного подавления инфекции и клинического их выздоровления, а в некоторых случаях, при рецидивирующих инфекциях, — по возможности до полной санации организма. Продолжительность лечения колеблется в зависимости от течения и тяжести заболевания и заранее не может быть строго регламентирована. Хронические инфекции обычно требуют более длительной, а острые — кратковременной, но интенсивной терапии. При острых инфекциях антимикробные препараты обычно назначают на 5—7 дн.; если клинический эффект не наблюдается через 3 — 4 дня после начала лечения, то следует перейти к терапии другими препаратами.

Отменять антибактериальные препараты следует сразу после того, как их действие станет излишним. При постепенном уменьшении количества вводимых лекарственных веществ, особенно при неполном освобождении организма от возбудителя, может возникнуть резистентность у микроорганизмов, а иногда — и рецидивы заболевания у животных, часто не поддающиеся действию тех препаратов, которые ранее применяли успешно,

Антибиотики часто назначают животным еще до появления клинических признаков заболевания, чтобы предупредить его развитие. Принципы профилактического применения антимикробных препаратов (главным образом антибиотиков) в ветеринарии разработаны недостаточно. Беспорядочное использование антибиотиков в качестве профилактических средств может принести больше вреда, чем пользы, вследствие отбора устойчивых штаммов, возможности побочных реакций, сенсибилизации животных. Профилактическое применение антибиотиков целесообразно при реальной угрозе возникновения болезни бактериальной этиологии среди определенных групп животных. При выявлении инфекционного заболевания на ферме массовая обработка всех животных, включая клинически больных, а также подозреваемых в заражении, дает возможность прервать инфекционный цикл и добиться излечения всего поголовья.

Создание достаточных терапевтических концентрации в органах и тканях животного зависит не только от дозы препарата, но и от способа введения. Препараты чаще назначают перорально, внутримышечно, внутривенно, внутрибрюшинно, внутриматочно, внутрицистернально, наружно и реже — подкожно. Внутривенный и внутримышечный способы введения следует использовать при необходимости быстрого создания антимикробных концентраций препарата в организме, а также в тех случаях, когда вещество плохо всасывается или разрушается в желудочно-кишечном тракте. Для уменьшения количества инъекций применяют пролонгированные лекарственные формы, например бициллины. Подкожное введение менее эффективно, чем внутримышечное, вследствие неравномерного всасывания лекарств из подкожной клетчатки. Поросятам антибактериальные препараты в растворах можно вводить внутрибрюшинно, что, как и внутримышечное введение, обеспечивает быстрое распределение лекарственного вещества в органах и тканях, особенно брюшной и тазовой полостей.

При желудочно-кишечных инфекциях рекомендуется применять пероральные сочетания хорошо всасывающихся препаратов с веществами, которые плохо всасываются в пищеварительном тракте. Например, оксикан, состоящий из окситетрациклина и канамицина, обеспечивает более полное действие как на возбудителей, располагающихся в просвете кишечника и на его слизистых оболочках (окситетрациклин и канамицин), так и на возбудителей, которые находятся в глубине тканей и в регионарных лимфатических узлах (окситетрациклин).

При септических и легочных заболеваниях для перорального введения следует использовать только хорошо всасывающиеся антибактериальные препараты.