Теоретические вопросы на экзамене по фармакологии
Скачать 52.5 Kb.
|
|
Экзаменационный вопрос № 6 Поступление лекарственных веществ в кровь (механизмы всасывания). К фармакокинетическим процессам относятся: всасывание, распределение, депонирование, биотрансформация и выведение. Все эти процессы связаны с проникновением ЛВ через биологические мембраны (в основном через цитоплазматические мембраны клеток и через межклеточные промежутки. Существуют следующие способы проникновения веществ через биологические мембраны: пассивная диффузия, перенос веществ через мембраны c помощью транспортных систем (активный транспорт, облегчённая диффузия), пиноцитоз. Пассивная диффузия. Путём пассивной диффузии вещества проникают через мембраны по градиенту концентрации (если концентрация вещества с одной стороны мембраны выше, чем с другой, вещество перемещается через мембрану от большей концентрации к меньшей. Этот процесс не требует затраты энергии. Поскольку биологические мембраны в основном состоят из липидов, через них, как правило, легко проникают незаряженные соединения, хорошо растворимые в липидах, т.е. липофильные неполярные вещества. При этом пассивная диффузия веществ через липиды зависит от их относительной липофильности, т.е. коэффициента распределения веществ между органическим растворителем и водой. Как правило, вещества с высоким коэффициентом распределения проникают через липиды мембран лучше веществ с низкими значениями этого коэффициента. Заряженные соединения, хорошо растворимые в водной среде и мало растворимые в липидах, т.е. гидрофильные полярные вещества непосредственно через липиды мембран практически не проникают. Многие ЛВ являются слабыми кислотами или слабыми основаниями, т.е. слабыми электролитами. В водной среде такие вещества частично ионизированы. Поскольку путём пассивной диффузии через двойные липидные слои мембран легко проходят только неионизированные молекулы, проникновение слабых кислот и слабых оснований через мембраны зависит от степени их ионизации. Степень ионизации слабых кислот и слабых оснований определяется значениями рН среды и константой ионизации (Ка веществ. Слабые кислоты в большей степени ионизированы в щелочной среде, а слабые основания — в кислой. Ионизация слабых кислот: 
щелочная среда Ионизация слабых оснований:
кислая среда Константа ионизации (Ка) характеризует способность вещества к ионизации при определённом значении рН среды (численно равна концентрации водородных ионов в среде, при которой ионизирована половина молекул данного вещества). На практике для характеристики способности веществ к ионизации используют показатель рКа, который является отрицательным логарифмом Ка (–lg Ka. Показатель pКа численно равен значению рН среды, при котором ионизирована половина молекул данного вещества. Значения рКа слабых кислот и слабых оснований варьируют в широких пределах. Чем меньше рКа слабой кислоты, тем легче она ионизируется даже при относительно низких значениях рН среды. Так, ацетилсалициловая кислота (рКа=3,5 при рН=4,5 ионизирована более, чем на 90%, а степень ионизации аскорбиновой кислоты (рКа=11,5 при том же значении рН составляет доли процента. Для слабых оснований существует обратная зависимость. Чем выше рКа слабого основания, тем в большей степени оно ионизировано даже при относительно высоких значениях рН среды. Степень ионизации слабой кислоты или слабого основания можно рассчитать по формуле Гендерсона–Гассельбальха: 
для слабых кислот 
для слабых оснований Эта формула позволяет определить степень проникновения ЛВ (слабых кислот или слабых оснований через мембраны, разделяющие среды организма с различными значениями рН, например при всасывании ЛВ из желудка (рН=1,0–2,0 в плазму крови (рН=7,4 или при реабсорбции ЛВ из почечных канальцев (рН=5,0–8,0). Изменяя рН среды, можно изменить (увеличить или уменьшить) степень проникновения слабых кислот и слабых оснований через мембраны. Это может быть использовано, например, для ускорения выведения некоторых ЛВ почками. Пассивная диффузия гидрофильных полярных веществ возможна через водные поры (аквапорины), белковые молекулы в мембране клеток, проницаемые для воды и растворённых в ней веществ. Однако такая пассивная диффузия (пассивная диффузия в водной среде) не имеет существенного значения для проникновения ЛВ через мембраны. Это объясняется тем, что диаметр водных пор невелик (приблизительно 0,3–0,4 нм, и через них проникают лишь вода и небольшие гидрофильные молекулы (например, мочевина или глицерин. Диаметр молекул большинства гидрофильных ЛВ превышает 1 нм, поэтому они не проходят через водные поры в мембране и, следовательно, не проникают в клетки. Перенос веществ через мембраны с помощью специальных транспортных систем. Специальными транспортными системами обычно являются белковые молекулы (белки-переносчики), находящиеся в клеточной мембране и имеющие специфические места связывания для определённых, как правило, близких по структуре веществ, что обеспечивает их избирательный транспорт через мембраны. Белки-переносчики способствуют переносу веществ, не проникающих через мембраны путём пассивной диффузии вследствие гидрофильности и больших размеров молекул. Процесс переноса веществ через мембраны против градиента концентрации, требующий затраты энергии, обозначается как активный транспорт. Вещество связывается с белком-переносчиком с одной стороны мембраны. При участии энергии аденозинтрифосфата (АТФ) происходит изменение конформации белковой молекулы и перенос вещества, через мембрану. Затем уменьшение силы связывания между переносчиком и транспортируемым веществом приводит к его высвобождению. Активный транспорт веществ через мембраны характеризуется специфичностью (с белками-переносчиками связываются лишь определённые вещества) и насыщаемостью (при достижении определённой концентрации количество переносимого в единицу времени вещества, достигает предельной величины, происходит против градиента концентрации и требует затрат энергии (поэтому угнетается метаболическими ядами). Перенос веществ через мембраны по градиенту концентрации (от большей концентрации к меньшей) называется облегчённой диффузией. При этом изменение конформации белка-переносчика и, следовательно, перенос и высвобождение вещества с другой стороны мембраны происходит без потребления энергии. Подобно активному транспорту, облегчённая диффузия — специфичный по отношению к определённым веществам и насыщаемый процесс. Активный транспорт и облегчённая диффузия обеспечивают транспорт через клеточные мембраны таких необходимых для жизнедеятельности клеток веществ, как аминокислоты, сахара, пиримидиновые и пуриновые основания, железо, витамины. И только ЛВ, близкие к ним по химической структуре, способны проникать через клеточные мембраны с помощью тех же (специфичных) транспортных систем. Например, транспорт леводопы ( диоксифенилаланина) через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) происходит при участии транспортного белка, переносящего через мембраны ароматические аминокислоты (см. главу «Противопаркинсонические средства»). Кроме белков, переносящих вещества внутрь клеток, существуют АТФ-зависимые транспортные белки P-гликопротеины, способствующие удалению из клеток чужеродных соединений. Эти белки располагаются в мембранах энтероцитов, эндотелиальных клеток, гепатоцитов, эпителиальных клеток почечных канальцев. Они препятствуют всасыванию, проникновению через гистогематические барьеры и ускоряют выведение некоторых ЛВ из организма. Многие противоопухолевые вещества удаляются из клеток с участием Р-гликопротеинов, обнаруженных в мембранах клеток злокачественных опухолей, что нередко является причиной неэффективности противоопухолевой терапии. Некоторые ЛВ снижают (хинидин, лидокаин, верапамил) или повышают (препараты зверобоя) активность Р-гликопротеинов. Так, хинидин, ингибируя Р-гликопротеин, осуществляющий перенос дигоксина из энтероцитов в просвет кишечника, повышает его концентрацию в крови, что увеличивает риск интоксикации этим препаратом. Пиноцитоз (от греч. pino — пью Крупные молекулы вещетва соприкасаются с наружной поверхностью мембраны и окружаются ею с образованием пузырька (вакуоли, отделяющегося от мембраны и погружающегося внутрь клетки. Далее содержимое пузырька может высвобождаться внутри клетки или наружу путем экзоцитоза. Опосредованный рецепторами эндоцитоз. Вещество связывается с рецепторами, локализованными в клеточной мембране, в результате образуются комплексы вещество-рецептор, которые захватываются клетками при участии специальных цитоплазматических белков. Таким образом некоторые крупномолекулярные вещества, например инсулин, могут проникать внутрь клеток. Парацеллюлярный транспорт. Большинство гидрофильных ЛВ всасывается, распределяется по органам и тканям и выводится из организма, не проникая через мембраны клеток. Гидрофильные вещества, растворяясь в интерстициальной жидкости, способны проникать в кровь, а из крови — в интерстициальную жидкость через межклеточные промежутки. Такой способ проникновения зависит от величины межклеточных промежутков и обозначается как парацеллюлярный транспорт. Если перемещение гидрофильных веществ происходит под давлением (гидростатическим или осмотическим), используют термин фильтрация. При этом исключается проникновение веществ, диаметр молекул которых превышает размер межклеточных промежутков. Межклеточные промежутки в различных тканях не одинаковы по величине, поэтому гидрофильные ЛВ при различных путях введения всасываются в неодинаковой степени и неравномерно распределяются в организме. Промежутки между эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника невелики, что затрудняет всасывание гидрофильных ЛВ из кишечника в кровь. Аналогичными свойствами обладает цилиарный эпителий дыхательных путей, поэтому гидрофильные соединения плохо всасываются с поверхности лёгких. Промежутки между эндотелиальными клетками сосудов периферических тканей (скелетных мышц, подкожной клетчатки, внутренних органов имеют достаточно большие размеры (приблизительно 2 нм и более и пропускают большинство гидрофильных ЛВ, что обеспечивает достаточно быстрое их проникновение из тканей в кровь и обратно. Эндотелиальные клетки сосудов головного мозга, наоборот, плотно прилегают к друг другу, образуя барьер (гематоэнцефалитический барьер, ГЭБ), препятствующий проникновению гидрофильных полярных веществ. Всасывание (абсорбция, от лат. absorbeo — всасываю — процесс, в результате которого вещество поступает с места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему. Всасывание ЛВ начинается сразу после его введения. От пути введения ЛВ зависят скорость и степень его всасывания, и, в конечном итоге, скорость развития фармакологического эффекта, его величина и продолжительность. Каталог: LESSON LESSON -> Цель: обогатить знания детей о молоке, как о ценном и полезном продукте для роста детского организма. Задачи LESSON -> Тема занятия №2 LESSON -> 2-й семестр – 3 раздела частной фармакологии LESSON -> Марта Сирс, Уильям Сирс Грудное вскармливание LESSON -> Задача 1 Задача 2 Медицина. Задача 3 Основные понятия моделирования LESSON -> Органы Строение Функции LESSON -> Пояснительная записка 1 Концептуальные подходы, обоснование социальной значимости и актуальности программы стр Скачать 52.5 Kb. Поделитесь с Вашими друзьями:
|
