Рак щитовидной железы (C73. 00)

308.4. Диагностические исследования при раке щитовидной железы (таблица 133).

308.5. Интраоперационная диагностика включает: прицельную пункционную биопсию, изготовление мазков-отпечатков с опухоли и срочное гистологическое исследование удаленной ткани.

308.6. Регионарными считаются семь уровней лимфоотока:

1. 
   Подчелюстные и подбородочные лимфатические узлы.
   
2. 
   Верхние яремные лимфатические узлы (по ходу сосудисто-нервного пучка шеи выше бифуркации общей сонной артерии или подъязычной кости).
   
3. 
   Средние яремные лимфатические узлы (между краем лестнично-подъязычной мышцы и бифуркацией общей сонной артерии).
   
4. 
   Нижние яремные лимфатические узлы (от края лестнично-подъязычной мышцы до ключицы).
   
5. 
   Лимфоузлы заднего треугольника шеи.
   
6. 
   Пре-, паратрахеальные, претиреоидные и крикотиреоидные лимфатические узлы.
   
7. 
   Верхние медиастинальные лимфатические узлы.
   

Классификация применима только для рака, который должен быть подтвержден морфологически. Регионарными считаются лимфатические узлы шеи и верхнего средостения.

309.1. T - первичная опухоль

Тх – недостаточно данных для оценки первичной опухоли

Т0 – первичная опухоль не определяется

Т1 – опухоль до () 20 мм в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной железы

T1a – опухоль до () 10 мм в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной железы

T1b – опухоль более 10 мм, но менее 20 мм в наибольшем измерении,

Т2 – опухоль от 20 до 40 мм в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной железы

T3 – опухоль размером более 4 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной железы, либо любая опухоль с минимальным экстратиреоидным распространением (претиреоидные мышцы, перитиреоидные мягкие ткани)

pT4а – опухоль распространяется за пределы капсулы ЩЖ с инвазией возвратного нерва, трахеи, глотки, пищевода, подкожно-жировой клетчатки;

pT4b – опухоль инфильтрирует предпозвоночную фасцию, сосуды средостения или окружает сонную артерию.

Примечание: категория рака in situ (pTis) при раке щитовидной железы не выделяется. Все категории T могут подразделяться на (s) – солитарный рак и (m) - многофокусный

Анапластические (недифференцированные) карциномы всегда относят к категории Т4

Т4а – внутритиреоидная резектабельная анапластическая карцинома

T4b – экстратиреоидная нерезектабельная анапластическая карцинома

309.2. N – регионарные лимфатические узлы

Nx – недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов

N0 – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов

N1 – имеется поражение регионарных лимфатических узлов метастазами

N1a – вовлечение лимфатических узлов уровня VI.

N1b – метастатическое поражение (одностороннее, двустороннее или контралатеральное) подчелюстных, яремных, надключичных (уровни I – V), ретрофарингеальных и медиастинальных лимфатических узлов (уровень VII).

pTN — гистологическое подтверждение распространения рака щитовидной железы.

309.3. M — отдаленные метастазы

M0 – метастазы в отдаленных органах не определяются

M1 – отдаленные метастазы установлены

309.4. Группировка рака щитовидной железы по стадиям помимо категорий TNM учитывает гистологическое строение опухоли и возраст пациентов. При первично-множественном раке (например, медуллярном и папиллярном) каждая карцинома классифицируется отдельно.

309.4.1. Папиллярный или фолликулярный рак

Возраст пациентов до 45 лет

Стадия I (любая T, любая N, M0)

Стадия II (любая T, любая N, M1)

Возраст пациентов 45 лет и более

Стадия I (T1N0M0)

Стадия II (T2N0M0)

Стадия III (T3N0M0, T1-3N1aM0)

Стадия IVa (T4aN0-1aM0, T1-4aN1bM0)

Стадия IVb (T4b, любая N, M0)

Стадия IVс (любая T, любая N, M1)

309.4.2. Медуллярный рак

Стадия I (T1N0M0)

Стадия II (T2-3N0M0)

Стадия III (T1-3N1aM0)

Стадия IVa (T4aN0-1aM0, T1-4aN1bM0)

Стадия IVb (T4b, любая N, M0)

Стадия IVс (любая T, любая N, M1)

309.4.3. Анапластический (недифференцированный) рак

Во всех случаях считается IV стадией заболевания

Стадия IVa (T4a, любая N, M0)

Стадия IVb (T4b, любая N, M0)

Стадия IVс (любая T, любая N, M1)

309.5. Многофокусный рост в наибольшей степени свойственен папиллярной карциноме и генетически-детерминированному медуллярному раку. Прочие разновидности органотипических злокачественных опухолей щитовидной железы (например, фолликулярная карцинома) в этой категории встречаются исключительно редко. Все варианты строения папиллярного рака объединяют характерные ядерные изменения, однако, совмещение особенностей архитектоники, клеточного строения и характера роста порождает выраженный внутригрупповой полиморфизм. В категории m можно рассматривать случаи сочетания нескольких анатомически обособленных одинаковых или различных вариантов строения папиллярного рака в одной и той же или в обеих долях щитовидной железы. Если же отмечаются карциномы неодинаковых разновидностей (например, анапластический и папиллярный, медуллярный и папиллярный, фолликулярный и медуллярный рак и т.п.), то подобные наблюдения расцениваются, как первично-множественный рак и каждая опухоль классифицируется, исходя из собственного размера, прорастания за пределы капсулы щитовидной железы и метастатического потенциала. К категории m также не относятся случаи интратиреоидной лимфогенной диссеминации псаммомными тельцами и/или опухолевыми комплексами.

310. Лечение

Основной метод лечения больных состоит в выполнении оперативных вмешательств в сочетании с курсами радиойодтерапии и супрессивной гормонотерапией левотироксином, а также дистанционной гамма- терапии по индивидуальным показаниям. В большинстве наблюдений такой подход приводит к излечению больных.

301.1. Хирургическое лечение

310.1.1. Показанием к хирургическому лечению следует считать морфологически верифицированный рак или обоснованное подозрение к этому заболеванию, полученное пункционной биопсией узла в щитовидной железе или пункционной (эксцизионной) биопсией увеличенного шейного лимфатического узла. Основанием для операции следует также считать определяемые при ультрасонографии узловые новообразования гетерогенной структуры с неровными контурами и кальцинатами.

Все операции по поводу рака щитовидной железы должны выполняться под эндотрахеальным наркозом, экстракапсулярно, с учетом данных о топографии опухоли и ее регионарных метастазов.

Хирургическое лечение должно проводиться с соблюдением абластики. Это достигается удалением тканей в закрытом фасциальном футляре и применением коагуляции мелких сосудов. Выбор хирургического доступа осуществляется с учетом объема вмешательства и его возможных косметических последствий.

310.1.2. Объем операции определяется степенью распространения опухоли, её морфологическим вариантом карциномы и возрастом больных.

При медуллярном, плохо дифференцированном, анапластическом и плоскоклеточном раке всегда показана экстрафасциальная тотальная тиреоидэктомия.

У пациентов папиллярным и макроинвазивном фолликулярным раком с распространением опухоли T1-4N0-1M0-1 должна производиться экстрафасциальная тотальная тиреоидэктомия. При солитарной микрокарциноме T1aN0M0 с размером опухоли менее 5 мм, а также в случаях минимально инвазивного фолликулярного рака допустимо выполнение гемитиреоидэктомии. Субтотальная резекция щитовидной железы считается функционально мало оправданной.

За исключением случаев микроинвазивного фолликулярного рака центральную шейную лимфодиссекцию (уровень VI) следует выполнять у всех пациентов вне зависимости от размеров первичного очага, гистологической структуры опухоли и состояния лимфатических узлов шеи по результатам дооперационной ультрасонографии.

310.1.3. Двусторонняя селективная лимфодиссекция (уровни II, III и IV) показана у больных папиллярным раком щитовидной железы с размером опухоли 5 и более миллиметров в наибольшем измерении, а также при медуллярном и плохо дифференцированном раке с распространением T1-3N0-1bM0.

310.1.4. Радикальная или радикальная модифицированная лимфодиссекция (уровни I-VI) выполняется у пациентов с множественным метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов шеи и при вовлечении в опухолевый процесс мышц шеи и внутренней яремной вены.

310.1.5. Медиастинальную лимфодиссекцию следует выполнять у пациентов с регионарными метастазами (N1b) медуллярного, плохо дифференцированного или анапластического рака. Методика предполагает вертикальную стернотомию до уровня середины тела грудины, мобилизацию, удаление или частичную резекцию тимуса. Иссекается клетчатка переднего средостения, расположенная позади вилочковой железы на перикарде, вдоль плечеголовных сосудов, позади верхней полой вены. Удалению подлежат верхние паратрахеальные, верхние медиастинальные, трахеобронхиальные и подаортальные лимфатические узлы.

310.1.6. Оперативные вмешательства при раке щитовидной железы (таблица 134).

Таблица 134

На щитовидной железе	На лимфатических узлах
Тотальная тиреоидэктомия Гемитиреоидэктомия	Радикальная лимфодиссекция (уровни I-VI) Модифицированная радикальная лимфодиссекция (уровни I-VI) Селективные диссекции: Верхняя (уровни I-III) Латеральная (II-IV) Задняя латеральная (V) Центральная (VI) Медиастинальная (VII)

Нерадикальным хирургическим лечением считаются интракапсулярные операции, выполненные без удаления клетчатки и регионарных лимфатических узлов шеи.

После осуществления радикального хирургического лечения раннее обнаружение персистирующей опухоли или её рецидивов представляет собой первостепенную задачу для достижения успеха в лечении и приемлемых показателей выживаемости пациентов страдающих дифференцированными формами рака щитовидной железы.

311.1. Радиойодтерапия применяется после хирургического лечения пациентов с папиллярным и фолликулярным раком с целью абляции йодпозитивных метастазов, рецидивов и резидуальных карцином. Применение данного метода лечения возможно только после выполнения тотальной тиреоидэктомии и удаления регионарных метастазов Пациент должен находиться в глубоком гипотиреозе (ТТГ>30 mU/l), что достигается отменой на 3-4 недели гормонотерапии левотироксином. До начала лечения выполняется радиойодтест или сцинтиграфия тела с ¹³¹I.

311.2. Радиойоддиагностика проводится у больных папиллярным и фолликулярным раком щитовидной железы в следующих случаях:

311.2.1. До операции обнаружены отдельные метастазы в легких, костях, других органах и тканях

311.2.2. У детей, подростков и взрослых в возрастной группе до 50 лет, за исключением случаев солитарной микрокарциномы (T1N0M0)

311.2.3. У лиц старше 50 лет при доказанном экстратиреоидном распространении опухоли и (или) множественных регионарных метастазах (рT4, pN1).

311.3. Перед проведением радиойодтеста обязательно исследуется уровень ТТГ, тиреоглобулина, кальция и фосфора в крови, выполняется общий анализ крови, ультрасонография шеи, рентгенография легких в двух проекциях и функция внешнего дыхания.

311.4. За 30 мин. до приема ¹³¹I назначаются средства обволакивающие слизистую оболочку желудка и антиспазматические препараты. Для выполнения исследования ¹³¹I вводится per os или внутривенно с активностью от 3 до 10 MBq. Если через 24 часа в области шеи накапливается более 20% радиофармпрепарата, то необходимо повторное хирургическое вмешательство для удаления резидуальной тиреоидной ткани. Если накопление ¹³¹I в остатках тиреоидной ткани выше 1%, то показаны абляционные курсы радиойодтерапии. Для расчета активности ¹³¹I следует ориентироваться на следующие данные (таблица 135):

Таблица 135

Через 72 часа после приема ¹³¹I назначается тироксин из расчета 2,5 мкг на кг веса тела утром за 30 мин до еды и продолжается в последующие дни.

311.5. Сцинтиграфия тела проводится на 4-8 день после приема ¹³¹I при остаточной активности в теле 40-100 MBq. До этого исследования пациент должен освободить кишечник и мочевой пузырь. С помощью сцитиграфии могут быть обнаружены остатки тиреоидной ткани на шее, метастазы в легких, костях и др. органах.

311.6. При планировании повторных курсов радиойодтерапии за 4 недели до начала лечения отменяются приемы тироксина. Следует выполнить следующие диагностические исследования: определение уровня ТТГ, тиреоглобулина, кальция и фосфора в крови, общий анализ крови, ультрасонографию шеи, рентгенографию легких в двух проекциях и функцию внешнего дыхания.

311.7. Радиойоддиагностика применяется при раке рТ2-4N0-1M0 300-400 MBq рer os ¹³¹I или внутривенно и затем через 24-48 часов производится сцинтиграфия всего тела. Если метастазов, накапливающих ¹³¹I не обнаружено (М0), то радиойодтерапию не следует проводить. Этот метод лечения необходим при выявлении отдаленных метастазов опухоли. Для взрослых максимальная активность препарата составляет 7,5 GBq ¹³¹I, а для детей 100 MBq ¹³¹I на кг массы тела.

311.8. Высокие уровни ТТГ необходимые для стимуляции захвата радиоактивного йода, считаются обязательным условием, как для абляции резидуальной тироидной ткани, так и при терапии диссеминированных форм рака щитовидной железы. Пациенты, отменившие прием гормонов щитовидной железы, страдают от симптомов гипотиреоза до восьми недель, а с учетом необходимости специального обследования на втором – третьем годах наблюдения, этот срок растягивается до 24 недель.

311.9. Альтернативой общепринятой методике радиойодтерапии может быть применение рекомбинантного человеческого ТТГ (тирогена), позволяющего избежать гипотиреоза, связанного с отменой тироксина. Пациент в этих случаях продолжает гормонотерапию. Две внутримышечные инъекции препарата на протяжении двух дней позволяют достигнуть уровня ТТГ более 30 mU/l на следующий день после второй инъекции.

311.9.1. Препарат выпускается в флаконах с содержанием 1,1 мг тирогена. При последующем разведении в 1,2 мл для воды для инъекций и взятии 1 мл в нем находится требуемая активность 0,9 мг тиротропина альфа.

311.9.2. Показания:

311.9.2.1. сцинтиграфический поиск возможных остатков щитовидной железы (таблица 136).

Таблица 136

Диагностическое использование
день 1	день 2	день 3	день 4	день 5
Тироген	Тироген	131I		Определение тиреоглобулина и сцинтиграфия тела

311.9.2.2. предтерапевтическое стимулирование для абляции тиреоидной резидуальной ткани при помощи лечебных активностей ¹³¹I (таблица 137).

Таблица 137

Абляция остаточной ткани
день 1	день 2	день 3	Посттерапевтическая сцинтиграфия через 3-5 дней после 131I
Тироген	Тироген	131I

311.9.3. Противопоказаниями к назначению тирогена считаются: гиперчувствительность к человеческому тиреотропину и беременность. Побочные реакции (тошнота, головная боль) отмечаются в 5-10% наблюдений.

311.9.4. Практическое применение:

Две дозы по 0,9 мг тирогена вводятся с 24-часовым интервалом путем внутриягодичной (только) инъекции (не должен вводиться внутривенно).

Для сцинтиграфии и/или аблации введение радиоактивного йода проводиться через 24 часа после последней инъекции тирогена. Исследование выполняется через 48 – 72 часа после приема ¹³¹I.

Для определения уровня тиреоглобулина забор крови осуществляются через 72 часа после последней инъекции тирогена.

Детям тироген назначается при исключительных показаниях.

Применение тирогена по эффективности эквивалентно общепринятому методу радиойодтерапии с отменой супрессивной гормонотерапии тироксином. При этом пациент поддерживается в активном состоянии, его трудоспособность сохраняется, а срок госпитализации существенно сокращается.

311.10. Контроль эффективности радиойодтерапии:

Каждые 6 месяцев выполняются общие клинические исследования, определение ТТГ, Т3, Т4, тиреоглобулина, кальция, общий анализ крови, УЗИ шеи. Каждые 24 месяца проводится радиойодиагностика (300-400 MBq I¹³¹) после предварительной отмены тироксина за 4 недели рентгенография легких в 2-х проекциях.

Наружное облучение при раке щитовидной железы применяется редко и его эффективность остается спорной.

313.1. Применяется как компонент комплексного лечения больных раком щитовидной железы после тиреоидэктомии с целью подавления секреции ТТГ супрафизиологическими дозами экзогенного левотироксина.

ТТГ – фактор роста клеток папиллярного и фолликулярного рака щитовидной железы. Подавление секреции этого гормона уменьшает риск рецидива в тиреоидной ткани и снижает вероятность отдаленных метастазов.

313.2. Супрессивная гормонотерапия показана при папиллярном и макроинвазивном фоликуллярном раке независимо от объема произведенной операции. Для достижения эффекта левотироксин назначается в следующих дозах:

313.2.1. 2,5 -3 мкг на 1 кг массы у детей и подростков;

313.2.2. 2,5 мкг на 1 кг массы у взрослых.

В последующем начальная доза препарата титруется и корректируется для достижения целевых уровней супрессии ТТГ.

Эффективность супрессивной терапии оценивается по результатам радиойоддиагностики, сцинтиграфии тела с ¹³¹I, уровню тиреоглобулина в крови, УЗИ шеи, рентгенографии и компьютерной томографии органов грудной полости.

313.3. Контроль ТТГ и коррекция дозы тироксина:

Нормальной концентрацией ТТГ в крови считается 0,5 - 5,0 mU/l. Исследование концентрации этого гормона должно осуществляться каждые 3 месяца в течение первого года после операции. В последующие сроки не реже 2 раз в год. Коррекцию дозы тироксина (повышение, понижение), если она нужна, следует проводить постепенно по 25 мкг в сутки с учетом категорий риска прогрессирования заболевания (таблица 138).

Таблица 138

Очень низкий риск	Низкий риск	Высокий риск
T1(<1см)N0M0	T1(>1 см)N0M0	T3 и T4
	T1N0M0	Любое сочетание с N1
	T2N0M0	Любое сочетание с M1

У пациентов с высоким риском рецидива заболевания при проведении супрессивной терапии показан целевой уровень ТТГ не выше 0,1 mU/l. При низком риске допустимы уровни 0,1-0,5 mU/l.

313.4. Долгосрочное наблюдение:

У пациентов с персистирующим заболеванием целевой уровень ТТГ не должен превышать 0,1 mU/l. Пациенты, клинически излеченные, но принадлежащие к группе высокого риска должны поддерживать супрессию ТТГ на уровне 0,1-0,5 mU/l в течение 10 лет.

Пациенты, клинически излеченные, и принадлежащие к группе низкого риска могут поддерживать нормальные уровни ТТГ 0,3-2,0 mU/l.

313.5. Побочные эффекты супрессивной терапии

Вследствие длительного применения высоких доз тироксина возможно развитие гипертиреоза, остеопороза и нарушение функции сердца.Остеопороз, возникающий в результате потери минеральных компонентов кости, увеличивает риск развития переломов.Более частым осложнением являются сердечные нарушения: тахикардия, гипертрофия левого желудочка, увеличение риска аритмий.

При возникновении указанных осложнений и невозможности компенсации медикаментозными средствами следует переходить на заместительную терапию.

313.6. Продолжительность супрессивной терапии тироксином

Устанавливается индивидуально с учетом морфологической особенности карциномы, ее распространения, радикальности операции, возраста пациентов.

У детей, подростков, взрослых до 65 лет, больных папиллярным и фолликулярным экстратиреоидным раком рT4N0-1M0-1 супрессивная гормонотерапия должна проводиться пожизненно.

313.7. Перевод больных с супрессивной на заместительную терапию тироксином может быть произведен в следующих случаях:

313.7.1. у пациентов из группы очень низкого и низкого риска развития рецидива заболевания;

313.7.2. при интратиреоидном папиллярном и фолликулярном раке (рT2-3N0-1M0) после радикальной операции и радиойоддиагностики, если в течение 15 лет не было прогрессирования заболевания;

313.7.3. при солитарной микрокарциноме (рT1N0-1aM0) папиллярного и фолликулярного строения, если в течение 10 лет не было рецидива и метастазов.

314. Заместительная гормональная терапия

Применяется у больных раком щитовидной железы в послеоперационном периоде независимо от гистологической формы опухоли и объема произведенной операции с целью устранения гипотиреоза тироксином в физиологических дозах.

314.1. Показания:

у лиц старше 65 лет при заболеваниях сердца;

при побочных реакциях и осложнениях (остеопороз, сердечные заболевания), развившихся вследствие лечения супрессивными дозами тироксина;

в случаях достижения стойкой продолжительной ремиссии без рецидива и метастазов у детей более 10 лет, у взрослых - более 15 лет;

во всех других случаях, когда невозможна супрессивная терапия.

314.2. При заместительной гормонотерапии уровень тироксина в крови должен находиться в пределах 0,3-2,0 mU/l.

Рекомендуемая доза: 1,6 мкг на кг веса у взрослых, 2 мкг на кг массы у детей. Контроль уровня ТТГ в крови 1 раз в 6 месяцев (2 раза в год).

Заместительная терапия у больных раком щитовидной железы проводится пожизненно.

В настоящее время нет доказательств эффективности системной химиотерапии при папиллярном, фолликулярном и плохо дифференцированном раке щитовидной железы.

Лекарственное противоопухолевое лечение показано при анапластическом (недифференцированном) раке щитовидной железы с применением стандартных схем CAV, BAV, AB (таблица 139).

Таблица 139

При диссеминированном медуллярном раке щитовидной железы использование производных платины и таксоидов позволяет стабилизировать, а в ряде случаев достичь существенной регрессии очагов опухоли.