Очерк общей теории старения и где ошибаются современные геронтологи

А.Г. Бойко

Следует объяснять вещи настолько просто, насколько возможно, но не проще".

Альберт Эйнштейн

Выдвинутая гипотеза первичной амортальности многоклеточных организмов постулирует, что у первых возникших на Земле многоклеточных организмов унаследованные от одноклеточных эукариот клеточные механизмы старения и механизм программируемой клеточной гибели, практически не ограничивают продолжительность жизни. Старение и смерть от старения есть более позднее эволюционное приобретение. Это приобретение характерно только для определенного ряда таксонов. Некоторые таксоны живых существ не имели этого феномена первично, другая же часть утрачивает феномен старения вторично в процессе эволюции. (Имеется ввиду та часть живых существ тип старения которых обозначается английским термином negligible senescence). Эта часть из ныне существующих на планете живых существ погибает только от случайных причин. Другая же часть живых существ которые имеют возрастзависимую динамику смертности, исходя из постулата представленной гипотезы о том, что унаследованные от одноклеточных эукариот клеточные механизмы старения и механизм программируемой клеточной гибели, практически не влияют на продолжительность жизни, должны иметь возрастзависимые механизмы самоуничтожения. По истечении определенного срока такой механизм должен наносить ущерб системам обеспечения жизни организма, посредством чего прерывать её течение.

Автор полагает, что возникшие в процессе эволюции механизмы самоуничтожения независимы от механизмов клеточного старения, хотя механизмы клеточного старения в некоторых тканях организма могут быть вторично приспособлены для целей самоуничтожения.

По мнению автора, гипотетическая картина совпадает с реально наблюдаемыми процессами.

Более того, наличие механизма самоуничтожения даёт отдаленные эволюционные преимущества – ускорение эволюционного процесса и темпа замены одних видов на другие.

Автор оппонирует взгляды академика Скулачева, о том, что в основе возрастзависимых механизмов самоуничтожения многоклеточных организмов (феноптоза) лежит механизм програмируемой клеточной гибели - апоптоз. Предложенная Скулачевым в его концепции феноптоза цепь событий митоптоз – апоптоз – органоптоз – феноптоз, это умозрительная абстракция исходящая из ложных предпосылок, по крайней мере, это можно с уверенностью утверждать относительно млекопитающих.

В работе также обсуждаются некоторые вопросы связанные с разработкой методов увеличения продолжительности жизни млекопитающих и человека.

1. Авторское предуведомление

Как ни странно, начну с очень назидательной истории от Кирилла Еськова… . Несколько лет назад в Палеонтологическом институте Академии Наук, где работает К. Еськов, проходила научная конференция, посвященная климатам прошлого. Присутствовал весь цвет отечественной и мировой палеонтологии. При разработке представленных на ней палеоклиматических реконструкций были мобилизованы все возможности современной науки. Когда дело дошло до обсуждения докладов, на трибуну вышел профессор N, и начал так:

- Глубокоуважаемые коллеги! Я категорически настаиваю на том, что Земля круглая. (Легкий шум в зале.) Я настаиваю также на том, что Земля вертится, а ось ее вращения наклонена относительно плоскости эклиптики. Из этих трех обстоятельств следует, как вам должно быть известно из курса географии для шестого класса средней школы, существование экваториально-полярного температурного градиента, западного переноса в атмосфере и смены времен года. (Шум в зале сменяется полной тишиной.) Так вот, обращаю ваше внимание на то, что в подавляющем большинстве из представленных здесь палеоклиматических реконструкций нарушается, по меньшей мере, одно из этих исходных условий... (Еськов К.Ю. (1999) История Земли и жизни на ней: Экспериментальное учебное пособие для старших классов. - М.: МИРОС)

Этим анекдотом я хочу обратить внимание на то, что и в геронтологии практически все известные теории и гипотезы старения не учитывают, по крайней мере, одно исходное условие. Первые возникшие на Земле многоклеточные организмы - это всегда почти абсолютно бессмертные организмы (разумеется, в идеальных условиях существования). Пресноводная гидра, например. Их долголетию не препятствуют клеточные механизмы старения, также как и апоптоз. Но авторы гипотез и теорий старения от рядового студента до академика Скулачева об этом феномене почему то забывают.

Какова цель настоящей публикации?

Автору просто не с кем её предварительно обсудить.

Поэтому это не окончательный вариант монографии, а рукопись, в которую я буду постоянно вносить коррективы.

Автор выражает признательность всем лицам, которые сочтут возможным принять участие в её обсуждении.

Увы, моя первая попытка изложить то, что в представленной работе поименовано как "гипотеза первичной амортальности многоклеточных организмов" успехом не увенчалась.

Не удалось, так не удалось.

Строгие рамки научной статьи не позволяют цитировать научно-популярные издания, мнения корифеев (иногда к тому же в умозрительные) высказанные в средствах массовой информации, ход рассуждений, приведших исследователя к обсуждаемым выводам и просто сплетни из Интернета. А без этого работа в некоторых её частях теряет смысл.

Выбирая форму изложения, именно поэтому, во многих случаях я вполне сознательно жертвовал строгими рамками научной статьи в пользу доходчивости.

Честно говоря, я никак не могу поручиться, что мое изложение, к примеру, некоторых аспектов эволюционной теории, которая, разумеется, не входит в сферу моих профессиональных занятий, будет достаточно квалифицированным.

Нужно также предупредить, что в ряде случаев я буду излагать факты и обобщения, которые являются "недостаточно проверенными" и "умозрительными".

Выдвинутая гипотеза первичной амортальности многоклеточных организмов постулирует, что у первых возникших на Земле многоклеточных организмов унаследованные от одноклеточных эукариот клеточные механизмы старения и механизм программируемой клеточной гибели, практически не ограничивают продолжительность жизни. Старение и смерть от старения есть более позднее эволюционное приобретение. Это приобретение характерно только для определенного ряда таксонов. Некоторые таксоны живых существ не имели этого феномена первично, другая же часть утрачивает феномен старения вторично в процессе эволюции. (Имеется ввиду та часть живых существ тип старения которых обозначается английским термином negligible senescence). Эта часть из ныне существующих на планете живых существ погибает только от случайных причин. Другая же часть живых существ которые имеют возрастзависимую динамику смертности, исходя из постулата представленной гипотезы о том, что унаследованные от одноклеточных эукариот клеточные механизмы старения и механизм программируемой клеточной гибели, практически не влияют на продолжительность жизни, должны иметь возрастзависимые механизмы самоуничтожения. По истечении определенного срока такой механизм должен наносить ущерб системам обеспечения жизни организма, посредством чего прерывать её течение.

Автор полагает, что возникшие в процессе эволюции механизмы самоуничтожения независимы от механизмов клеточного старения, хотя механизмы клеточного старения в некоторых тканях организма могут быть вторично приспособлены для целей самоуничтожения.

По мнению автора, гипотетическая картина совпадает с реально наблюдаемыми процессами.

Более того, наличие механизма самоуничтожения даёт отдаленные эволюционные преимущества - ускорение эволюционного процесса и темпа замены одних видов на другие.

Автор оппонирует взгляды академика Скулачева, о том, что в основе возрастзависимых механизмов самоуничтожения многоклеточных организмов (феноптоза) лежит механизм програмируемой клеточной гибели - апоптоз. Предложенная Скулачевым в его концепции феноптоза, цепь событий митоптоз - апоптоз - органоптоз - феноптоз, это умозрительная абстракция исходящая из ложных предпосылок, по крайней мере, это можно с уверенностью утверждать относительно млекопитающих.

В работе также обсуждаются некоторые вопросы связанные с разработкой методов увеличения продолжительности жизни млекопитающих и человека.

3. Предисловие

Подобно призраку коммунизма, бродившему по Европе в конце 19 века, в наши дни бродит по лабораториям и кабинетам учёных всего мира привидение одной научной теории, которая также претендует на переворот всех устоев жизни общества. Вырвавшись из пут религии, изломав зубы не одному поколению алхимиков, колдовавших над "эликсиром бессмертия", этот призрак будоражит умы уже на академическом Олимпе. В отличие от материализовавшегося из призрака коммунизма, это привидение не зовет на баррикады, не ищет врагов народа, и даже не предлагает бесплатных экскурсий на Колыму, а только указывает путь кардинального увеличения продолжительности жизни грядущим поколениям сугубо медицинским путём. Речь не идет об идеи бессмертия как таковой, а о том, что в научной среде принято скромно называть общей теорией старения. То есть идея бессмертия есть, а вот общей теории старения нет. А идею, как известно без теории воплотить в жизнь невозможно. Поэтому в целом это привидение. Но, увы, оно коварно, облачено в длинные одеяния и отнюдь не склонно к стриптизу. Поэтому, увы, воспроизвести его светлый образ так до конца никому и не удалось. Трагедия геронтологии (если это явление можно так назвать) состоит в том, что, ни одна из многочисленных теорий и моделей старения не в состоянии предсказать все реально наблюдаемые особенности механизма старения. И это неудивительно, ведь геронтология изучает старение биологических объектов, а их существенной чертой является крайне высокая степень сложности. Они состоят из огромного количества элементов, связанных еще большим количеством разнообразных отношений между ними. Эта сложность затрудняет их изучение и понимание происходящих процессов ввиду необходимости получения и накопления большого объема экспериментальных данных. Но главная трудность это то, что при старении изменяются многие структуры и функции организма и поэтому трудно определить, что же является клеточным, а что организменным инициальным субстратом старения. Более того, существует мнение, что конкретный механизм старения животных пока крайне трудно определить в привычных терминах классической молекулярной биологии. (Потапенко и Акифьев, 2003) Автор тоже столкнулся с этим препятствием. Как его удалось преодолеть судить Вам, дорогой читатель.

Но, ученые мужи и дамы пережив счастливый миг общения с призраком, считают своим долгом выдвинуть новую гипотезу старения. Но то, что на первый взгляд просто и легко, при попытке осмыслить гносеологию феномена старения, превращается в загадку.

Вообще то рассуждения на общебиологические темы нельзя считать бесполезным времяпровождением. Иногда это занятие приоткрывает ящик Пандоры чуть шире, выпуская на свободу клубок неких идей. Не исключено, что большинство из них окажется совершенно не похожими на ныне существующие. Может быть, что они будут враждебны научной традиции, и их интерпретация потребует радикально нового подхода. Но если даже изложенные в этой работе идеи окажутся ложными - то ложная мысль, давшая повод к опровержению, продвигает познание дальше, чем повторение сотни превосходных истин. Поэтому, давайте, исходя, хотя бы из этих позиций, всё же попробуем приподнять тяжёлую крышку ящика Пандоры.

Впервые призрак общей теории старения явился немецкому биологу Августу Вейсман ещё в конце XIX века. И тогда он в 1881 году выступил с докладом, взбудоражившим общественность, полагая, что старение может быть как средством расчистки места для новых поколений, так и средством антимонстровой защиты. Август Вейсман заявил, что смерть от старости есть изобретение эволюции, а не неизбежный результат поломки сложной системы - нашего организма. Т.е. появилась на свет система взглядов на смерть и старение как на нечто вторичное возникшее в процессе адаптации. (Weismann, 1889)

Из последующих проявлений активности призрака, пожалуй, наиболее продуктивным было его явление нобелевскому лауреату Питеру Медовару во второй половине 20-го века. Но привиделось оно ему, как мне кажется в совершенно ином ракурсе. И он отбросил концепцию Вейсмана, ввиду отсутствия эволюционной логики, как ему тогда казалось. (Medawar, 1952) В его рассуждениях главным аргументом было то, что в дикой природе никто не доживает до старости, а значит, и не может от старости умереть, и поэтому невероятно, чтобы такой механизм был отобран в ходе эволюции.

Интересно, что дискуссия между апологетами и противниками Вейсмана велась в рамках теории эволюции. Существует мнение о том что, теория эволюции обоснована очень слабо. Количественные оценки на время, необходимое для формирования сложных организмов путем случайных проб и ошибок, чудовищно велики. Никто пока детально не проследил, как возникают новые виды. Поэтому, по всей видимости, теория эволюции это такое же привидение, как и общая теория старения, но только еще более туманное. Не вдаваясь в суть вопроса, отмечу лишь, что отношу себя к числу тех исследователей, которые полагают, что в наши дни в биологической науке Дарвинизм выполняет функцию религии, чем собственно научной теории. Этим фактом, а также тем, что концепция Медовара в целом была умозрительной, видимо, необходимо объяснять низкую результативность этой дискуссии.

Академик Скулачев в своих работах полагает, что совершенно неожиданно концепция Вейсмана получила прямое подтверждение в экспериментах на клетках и одноклеточных организмах. В 60-е годы Кайдо Хадсон обратил внимание, что при облучении большинство клеток гибнет не потому, что получили сильную дозу радиации, а потому, что кончают свою жизнь самоубийством в ответ на облучение. Затем в 1972 году Керр и его коллеги опубликовали в British Journal of Cancer работу о том, что любая живая клетка снабжена программой самоубийства, которую назвали "апоптоз".

Принято полагать, что эволюционно программируемая клеточная гибель возникла у прокариот как механизм противовирусной защиты популяций и была закреплена у одноклеточных эукариот. В дальнейшем, с появлением многоклеточных организмов, механизм совершенствовался и был приспособлен, наряду с защитой от патогенов, для реализации важных жизненных функций - дифференцировки клеток и тканей при эмбриогенезе и постэмбриональном развитии, элиминирования клеток иммунной системы, невостребованных, состарившихся клеток либо клеток, подвергшихся воздействию мутагенных факторов.

С этого момента, стало ясно, что концепция старения и смерти Вейсмана заслуживает, по крайней мере, особого внимания. В течение последних десятилетий было установлено, что программируемая клеточная гибель - механизм, широко распространенный в различных царствах живого, включая, прокариот.

Более того, Дж. Боулс (Bowles, 2000) в своих работах убедительно показал, что сентенция Питера Медовара о том, что в дикой природе никто не доживает до старости, а значит, и не может от старости умереть, неприменима ко многим видам в определенные моменты их истории.

Судя из материалов печати, недавно призрак упоминаемой теории посетил и директора института физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского МГУ академика В.П. Скулачёва. Встреча видимо была очень бурной. И поэтому академик не сумел заметить некоторые, но самые существенные черты, что придает определенный сумбур его работам.

Скулачёв подобно Вейсману (Weismann, 1889) выдвинул концепцию суть, которой состоит в том, что старение это специфическая биологическая функция, которая обеспечивает прогрессивную эволюцию видов с половым размножением. (Скулачёв, 1999)

Он полагает, что наличие в популяции, даже в минимальном количестве, особей имеющих поврежденный геном, может иметь для неё фатальные последствия. Если это так, то эволюционное преимущество с одной стороны должны получать популяции лучше защищенные от наличия особей с повреждёнными геномами, а с другой стороны должен происходить отбор особей, которые лучше других сумели защитить свой геном от повреждения. Такие особи должны стареть позже и получают шанс оставить более многочисленное потомство. Поэтому в процессе эволюции должен быть выработан механизм, который сводил бы к минимуму саму вероятность изменения генетической программы.

Подобно любой другой важной функции, процесс старения реализуется несколькими молекулярными механизмами, которые функционируют одновременно. К таковым Скулачёв относит:

1) укорочение теломер благодаря подавлению активности теломеразы на ранних стадиях эмбриогенеза;

2) возраст-зависимая активация механизма индуцирующего синтез heat shock proteins в ответ на воздействия, изменяющие естественные свойства

3) неполное подавление генерации реактивных форм кислорода (РФК) с недостаточной удалением уже существующих РФК.

Ни один из этих феноменов не в состоянии убить организм, а только ослабить его до такой меры, что становится критическим при определенных экстремальных условиях. Этот феномен Скулачёв называет феноптозом. Концепция Скулачёва различает "мягкий" феноптоз, т.е. собственно старение и быстрые механизмы феноптоза, например элиминация зараженных опасным патогеном особей из популяции путем сепсиса. Скулачёв полагает, что все характеристики септического шока указывают на то, что смерть больного организма хорошо организована самим этим больным организмом, в то время как роль патогена в общем пассивная.

И, наконец, Скулачёв предлагает, цепь событий митоптоз - апоптоз - органоптоз дополнить еще одним этапом - запрограммированной смертью особи - феноптозом.

Но есть одно "но"! В какой шкаф спрятать так называемые нестареющие виды многоклеточных организмов, которые фактически не подвержены старению и обладают потенциальным бессмертием. Их потенциальному бессмертию не препятствует ни неполное подавление генерации РФК, ни укорочение теломер благодаря подавлению активности теломеразы, так же как и другие клеточные и организменные процессы которыми обычно объясняют старение. Вот это как раз и есть тот сумбур, который подтачивает на корню железную логику сентенций академика Скулачева, собственно, как и других теорий старения.

Аз грешен. Честно признаюсь, общение с этим призраком пережил и я. Это произошло в одном очень секретном научно-исследовательском центре во время проведения геронтологических экспериментов. Так как их результаты нигде не опубликованы, то упоминание, и ссылка на эти результаты может произвести на читателя впечатление о научно-фантастическом характере представленной работы. Поэтому о них писать не буду, хотя и хочется. Но с той поры я озабочен только поиском инициального субстрата старения, и выдвинул ещё одну теорию старения, но уже свою. Увы, в ней нет ничего нового, так сказать, давно известный материал, но в новой упаковке.

Но как бы там ни было, я предлагаю вам результаты своих исследований в области геронтологии. Это общая теория старения. Само собой разумеется, речь идет только об эскизах. Собственно это еще не общая теория старения, а только её очерк. Благодаря тому, что и как я сделал, моя скромная работа весьма отличается от известных до сих пор трудов по геронтологии. К сожалению, я не могу сразу предложить точные дефиниции, но, по крайней мере, имею возможность сделать первичные обобщения. Пусть даже они не исчерпают всей сложности проблемы, но в первом приближении позволяют получить результаты, вполне пригодные для интерпретации феномена старения.

В математике, абстракция и логика основа выведения и доказательства теорем. Безусловно, из точки A в точку B можно провести прямую линию, и сделать с этого факта некие выводы. Другое дело, что мы никогда не сможем провести прямую линию, как бы мы ни старались, но наша прямая всё равно где-то будет кривой. Природа не знает прямых линий. Прямой же эта линия будет только в нашем воображении, или как ныне модно говорить - виртуально. Если же подобные абстракции вполне допустимы в математике и других точных науках, то почему их нельзя допускать в биологии и в геронтологии, в частности?

Итак, представим себе (хотя бы до конца чтения этой работы), что унаследованные от одноклеточных эукариот клеточные механизмы старения, также как и механизм программируемой клеточной гибели, практически не влияют на ограничение максимальной продолжительности жизни многоклеточных организмов.

2. С чем можно и с чем нельзя соглашаться в концепции феноптоза академика Скулачёва. И почему сие так важно.

Попытаемся критически осмыслить общепринятую сентенцию о том, что бессмертие особей прекратило бы эволюцию, и было бы не выгодно виду. Во первых, абсолютного бессмертия Природа не знает, речь может идти только о потенциальном бессмертии. А во-вторых, довольно много хорошо известных фактов и феноменов не укладываются в рамки этой концепции. Возьмем, например пресноводную гидру ведь это же при определенных обстоятельствах абсолютно бессмертный организм, о котором речь в этой работе пойдет чуть ниже. Также не подвержены смерти от старости половые, раковые, трансформированные клетки многоклеточных животных, и клетки высших растений.

Без сомнения, большинство древесных растений потенциально бессмертны. Смерть древесного организма наступает в результате достижения предельных размеров несовместимых с дальнейшей жизнедеятельностью или случайных причин как-то пожары инфекционные болезни, вредители, затенение и т.д. Древесные растения - самые долгоживущие организмы. Срок жизни большинства из них не превышает 700 лет, но есть и такие виды, возраст которых исчисляется тысячелетиями. В Северной Америке обнаружены деревья сосны остистой (Pinus longaeva) и секвойи гигантской Sequoia gigantea в возрасте более 4 тыс. и 2.5 тыс. лет соответственно. В Южной Америке к долгожителям (около 2 тыс. лет) относится фицройя Fizroya cupressoides, а в горах Тянь-Шаня найдены 1300-летние деревья арчи туркестанской Juniperus turkestanica. (Schweingruber 1993; Brown ,1996; Мухамедшин, 1968)

Клоны пород перевиваемых культурных древесных растений также в течение столетий и тысячелетий не теряют своих ювенильных качеств. Как полагает Д.М. Гродзинский:- "Весьма интересен вопрос старения вегетативно размножающихся растений (например: винограда, многих сортов плодовых культур). Хотя само по себе привитое растение стареет и в положенное время погибает, возможность вегетативного размножения отводками или прививками придает этим растения черты беспредельного долголетия. Во всяком случае, заслуживает серьезного внимания исследования причин отсутствия сигнала старения в многократных сериях вегетативного размножения." (Гродзинский, 1986)

Кроме растений, очевидно, что некоторые виды (в том числе и из разных классов позвоночных) в процессе эволюции вообще утратили способность к старению. К таковым относят некоторые виды Scorpaenidae, морских черепах, двустворчатых моллюсков и омаров и ряд других организмов. (Goldsmith, 2002)

Критерием для отнесения того или иного вида в эту категорию служит отсутствие увеличение темпа смертности с возрастом после созревания, заболеваемости, снижения темпа воспроизводства или снижения физиологических способностей (физической силы, подвижности устойчивости к заболеваниям и т.д.). (Finch and Austad 2001)

Более того, академик Скулачёв к подобным видам относит и большинство видов птиц. "Замечено, что птицы живут гораздо дольше млекопитающих таких же размеров (голубь - 35 лет, крыса - 4 года). Некоторые виды вообще не стареют, их репродуктивные функции с возрастом даже возрастают, а не снижаются. Такие птицы, по-видимому, погибают от несчастного случая или включения какого-то механизма быстрой самоликвидации". (Кокуринa, 2003) С чем автор этой статьи не может не согласиться.

Ещё со времен Мечникова известно то, что максимальная продолжительность жизни видов птиц значительно превышает таковую у видов млекопитающих сравнимых размеров. (Мечников, 1989) Из Таблицы N 1 видно, что подобная тенденция довольно существенная, например, в группе животных массой около 30 гр. млекопитающие имеют максимальную продолжительность жизни от 2-х до 12 раз меньшую, чем птицы.

Более детальные таблицы для сравнения максимальной продолжительности жизни птиц и млекопитающих можно найти в: Longevity Records: Life Spans of Mammals, Birds, Amphibians, Reptiles, and Fish. Max Planck Institute for Demographic Research. https://www.demogr.mpg.de/longevityrecords/toc.htm

Максимальная продолжительность жизни птиц варьирует в среднем от 10 до более чем 100 лет. Даже некоторые виды из наименьших птиц, миниатюрные колибри имеют максимальную продолжительность жизни до 15 лет. (Calder, 1989)

Птицам также принадлежит рекорд наивысшего уровня метаболизма у позвоночных животных. Миниатюрные колибри достигают наивысших значений уровня метаболизма среди теплокровных позвоночных. Имея вес около 2г и рекордный уровень метаболизма, некоторые из видов колибри Calypte anna имеют максимальную продолжительность жизни около 6-6,3 года. (Suarez, 1992)

И это несмотря на более высокий уровень метаболизма, температуры тела, и уровня глюкозы в крови. (Как раз эти параметры большинство современных теорий старения связывают с ускоренным старением).

Ряд авторов пытается объяснить этот малопонятный феномен наличием исключительно эффективной клеточной резистентности клеток птиц к оксигенным повреждениям. (Ogburn et al., 2001) Т.е. повышенной активности эндогенных факторов антиоксидантной защиты организма, в частности некоторых ферментов, например, таких как СОД.

Кроме того, существует мнение, что одной из особенностей птиц является с одной стороны низкий темп продуцирования свободных радикалов в клетке, а с другой - высокий темп репарирования ДНК. Ряд авторов феномен исключительного долгожительства птиц связывают с пониженным темпом накопления повреждений ДНК (и мтДНК в частности), чем и объясняют пониженный темп старения птиц. (Barja, 1998)

Как говорят на Украине всё это так, но всё же чуть-чуть не так. Т.е. вышеупомянутых объяснений не вполне достаточно. Логика рассуждений автора, такова:

В наши дни принято (если речь идёт о многоклеточных организмах) разделять клеточное старение, и старение собственно многоклеточного организма. Клеточное старение сводят к небольшому числу клеточных процессов, таких как апоптоз, накопление повреждений молекулами мтДНК, ошибками в контроле клеточного цикла, нестабильность генома, укорочение теломер при митозе. Организменное старение также сводят к вышеупомянутому небольшому числу клеточных и организменных процессов определяющих темп старения организма. (Johnson et al., 1999)

Стало, чуть ли не традицией объяснять старение организма через старение его подсистем. Однако такое традиционное объяснение старения через старение неизбежно ведёт в логический тупик, ибо, переходя от старения организма последовательно к старению органов, тканей и клеток мы, в конце концов, дойдём до атомов. А атомы, как известно не стареют.

Чтобы быть более понятным поставлю ряд риторических вопросов. Почему апоптоз, накопление повреждений молекулами мтДНК, ошибки в контроле клеточного цикла, нестабильность генома, укорочение теломер при митозе другие процессы клеточного старения не препятствуют беспредельному долголетию вегетативно размножающимся растениям и не вызывают даже признаков старения у вышеупомянутых "парадоксальных" видов животных? Почему они не препятствуют "абсолютному бессмертию" гидры? Может быть, что процесс старения заключается в чем-то другом?

Куда же у этих видов исчезает та специфическая биологическая функция, (которую Скулачёв называет старением) что обеспечивает прогрессивную эволюцию видов с половым размножением, и подобно любой другой важной функции реализуется несколькими молекулярными механизмами, которые функционируют одновременно. Почему "не работают" упомянутые Скулачёвым клеточные механизмы старения? Где же активность так называемых плейотропных генов, о которой принято рассуждать почти, что в каждой второй работе по геронтологии? Предлагаю всем исследователям принимать мир таким, каким он есть. И рассматривать феномен старения без призмы давно отживших теорий и гипотез старения.

Поэтому, исходя из выше изложенного, позволю усомниться в двух сентенциях концепции Скулачёва:

1). Так ли уж очевидно, что для прогрессивной эволюции необходима программа самоликвидации отдельно взятой особи?

2). Действительно ли апоптоз, накопление повреждений молекулами мтДНК, ошибки в контроле клеточного цикла, нестабильность генома, укорочение теломер при митозе другие процессы клеточного старения укорачивают жизнь живых многоклеточных существ вообще и высших позвоночных в частности.

Своими примерами в своих же работах Скулачев фактически опровергает самого себя: - "Бамбук 15-20 лет может размножаться вегетативно и, казалось бы, быть бессмертным, но потом вдруг принимает решение перейти на половое размножение, появляются цветы, семена и буквально через несколько дней после созревания семян бамбук погибает."

Менее известный, но тоже характерный пример: мексиканская агава, прожив девять лет, на десятый цветет, дает плод и тут же засыхает. Но ведь другие же виды растений превосходно обходятся без подобных механизмов самоуничтожения?! Так может быть для прогрессивной эволюции необходима программа самоликвидации отдельно взятой особи только в некоторых случаях, что характерно только для определенного числа видов. А процессы клеточного старения идут параллельно и независимо от процессов организменного старения, практически не влияя друг на друга.

Для того чтобы получить ответы на эти непростые вопросы необходимо рассмотреть, а лучше опровергнуть ещё один незыблемый и общепринятый в наши дни постулат геронтологии о том что, старение и смерть появились на Земле одновременно с возникновением многоклеточных организмов.

Этот догмат так вошел в современную культуру, что его можно обнаружить не только в работах по геронтологии, но и в философских и даже художественных произведениях. Например: - "Лишь с многоклеточными в наш мир вошла смерть, с развитием нервной системы - боль, с сознанием - страх... с имуществом - заботы, а с моралью - сомнения". (Вернер Гитт. Творил ли Бог через эволюцию?) Свободный доступ!

Но старение и смерть категории неравнозначные. И смерти необязательно предшествует старение.

Необходимо обратить мысленный взор в те далекие времена, когда из продвинутых одноклеточных эукариот возникали первые многоклеточные организмы. Клетка из самодостаточного организма превращалась в часть сложной системы.

Да, в те времена, каждая клетка примитивного многоклеточного организма получала в наследство от одноклеточных предшественников программы клеточного старения и программу программируемой клеточной гибели. Но они были в состоянии уничтожить или состарить только ту или иную клетку организма, но не организм в целом.

Из подобных реликтов прошедших эпох в наши дни существует ряд таких бессмертных реликтов. Это гидра (актиния), некоторые виды медуз и еще ряд организмов. Прекрасный пример - пресноводная гидра - хищный полип величиной около двух сантиметров, который обитает в водоемах. Впервые на гидру как бессмертный организм указал французский биолог П. Бриан в конце 60-х годов 20го столетия. В оптимальных условиях гидра живет неограниченно долго, никак не меняясь, не старея. Иначе говоря, она - бессмертна. В чем же дело?

В верхней части тела гидры, чуть ниже щупалец, находится зона, где особенно много постоянно делящихся клеток. Отсюда новые клетки мигрируют к концам тела, где дифференцируются в покровные, нервные, стрекательные. Однако через некоторое время уже их вытесняют новые молодые клетки, приходящие из зоны интенсивной пролиферации. Этот процесс идёт бесконечно, и гидра живёт неограниченно долго, не проявляя признаков старения. Но при одном непременном условии: благоприятной внешней среде. Стоит случиться незначительному природному катаклизму - изменению температуры или состава воды - и деление клеток замедляется, гидра стареет и гибнет. Поэтому гидра бессмертна лишь потенциально. А точнее, сама по себе - как биологический объект - она абсолютно бессмертна, однако при взаимодействии с внешней средой её абсолютное бессмертие превращается в относительное.

Как видите, на заре эволюции природа создавала бессмертные организмы.

Вывод из этого примера может быть только один - в момент возникновения многоклеточности, первые многоклеточные организмы избавляются от программы самоуничтожения и получают как бы потенциальное бессмертие.

Не исключено, что это потенциальное бессмертие может быть также потенциально ограничено клеточными программами старения.

Представим себе смерть от старения такого лишенного, каких либо механизмов самоуничтожения организма в идеальных условиях. Данный организм получает возможность жить до тех пор, пока все его клетки не потеряют способность к существованию, в результате процессов клеточного старения. Но для живого существа это означает практически ничем не ограниченную продолжительность жизни. По крайней мере, в том временном континууме, с которым в человеческом мозгу связывается понятие беспредельное долголетие. Например, с долголетием секвойи гигантской Sequoia gigantea с продолжительностью жизни более чем 4 тыс. лет или старением клона малины или винограда. Старение подобных биологических объектов автор предлагает использовать обозначить термином "истинное старение".

Но если у такой бессмертной гидры усложнить морфологию и увеличить уровень метаболизма до максимально возможного для живых существ уровня, то не исключено, что мы будем наблюдать то, что мы наблюдаем у птиц. Автор полагает, что среди всего разнообразия живых существ, только у птиц, учитывая их фантастический уровень метаболизма, максимальная продолжительность жизни ограничена клеточными процессами старения, т.е. среди видов птиц мы можем наблюдать "истинное старение". Безусловно, это мнение пока не подтвержденное, но интуиция это также метод познания. В остальных же таксонах клеточное старение видимо не влияет (точнее, не успевает повлиять) на продолжительность жизни многоклеточного существа. Хотя нельзя исключать, что механизмы клеточного старения могут быть в том или ином эволюционном дизайне пусковым триггером, или биологическими часами отсчитывающими время жизни. В примере с гидрой клеточные механизмы старения начинают влиять на продолжительность жизни, когда организм гидры лишается возможности заменять отработавшие клеточные элементы. Но в природе существует много организмов, в дизайне которых существуют ткани из клеток ""одноразового пользования", т.е. постмитотичных.

Одним словом, постоянная молодость и, фактически, бессмертие не противоречат природе, встречаются в природе и являются возможными! Но если клеточные механизмы старения практически не ограничивают продолжительность жизни растений, гидры, и так называемых "нестареющих видов животных", то почему же они должны ограничивать её у нас, млекопитающих?

Академик Скулачёв в своей концепции феноптоза, цепь событий митоптоз - апоптоз - органоптоз предлагается дополнить еще одним этапом - запрограммированной смертью особи - феноптозом. Но имеет ли место подобная цепь событий? Я имею ряд сомнений о зависимости самоуничтожения многоклеточного организма от процессов апоптоза.

Напомню, что программируемая клеточная гибель (ПКС), или апоптоз - механизм, широко распространенный в различных царствах живого, включая прокариот. Эволюционно ПКС возникла у прокариот как механизм противовирусной защиты популяций и была закреплена у одноклеточных эукариот. Часто прокариоты в случае экстремальных ситуаций используют программируемую клеточную гибель для выживания популяции. Например, апоптоз у E. coli можно рассматривать как пример "бактериального альтруизма". В экстремальных условиях часть голодающих клеток лизируется, способствуя выживанию остальной части клеточной популяции (Adams and Cory, 1998; Gross et al., 1999).

В дальнейшем, с появлением многоклеточных организмов, механизм совершенствовался и был приспособлен, наряду с защитой от патогенов, для реализации важных жизненных функций - дифференцировки клеток и тканей при эмбриогенезе и постэмбриональном развитии, элиминирования клеток иммунной системы, невостребованных, состарившихся клеток либо клеток, подвергшихся воздействию мутагенных факторов. Таким образом, у многоклеточных организмов - животных, растений и грибов генетически заложенная программа гибели клеток не связана с его самоуничтожением.

Да, феномен программируемой смерти (ПКС) необходим для выживания одноклеточных организмов. Безусловно и то, что подобный механизм должен возникнуть в процессе эволюции и среди многоклеточных, но как выше показано в момент своего возникновения эти многоклеточные как бы лишаются механизма самоуничтожения. Эволюционно ПКС "приспосабливается" на совершенно другие цели. Поэтому многоклеточные организмы должны эволюционно как бы заново "изобрести" механизм собственного самоуничтожения. Исходя из того, что мы сегодня знаем, нельзя исключать, и то, что у многоклеточных организмов феноптоз может быть, реализован на совершенно ином уровне чем у одноклеточных, и с использованием совершенно иных механизмов.

Почему же тогда академик Скулачев утверждает, что именно апоптоз причина феноптоза? Ведь у многоклеточных апоптоз "занят" совершенно другими важными жизненными функциями. Никто не будет оспаривать тот факт, что разрегулирование процессов апоптоза в организме млекопитающих может вызывать смерть. Но ведь это сцена из совершенно иной пьесы (а из какой именно - об этом речь пойдёт ниже), и к возрастзависимому самоуничтожению это не имеет никакого отношения. Видимо это вопрос о надежности того или иного эволюционного дизайна в тех или иных условиях существования.

Видимо, также не может рассматриваться как инициальный субстрат старения или самоуничтожения указанный в работах Скулачёва феномен укорочение теломер благодаря подавлению активности теломеразы на ранних стадиях эмбриогенеза.

К достоинствам гипотезы маргинотомии Оловникова следует отнести возможность ее экспериментальной проверки. Достаточно измерить длину теломер в постмитотических клетках молодых и старых доноров (гипотеза предсказывает их укорочение), а также проверить, является ли, согласно предсказанием гипотезы, прекращение работы некоторых генов и гибель клеток причиной смерти организма. Непосредственное измерение теломерных участков показали, что у мыши они значительно длиннее, чем у человека, хотя продолжительность жизни последнего в 50 раз больше. Кроме того, хотя теломерные участки в клетках крови человека укорачиваются с возрастом, в мышечных клетках человека (Decary et al., 1997) и мыши такого не найдено. Нет укорочения теломер и при клональном старении одиночных клеток дрожжей (Finch and Tanzi 1997).

Принимая во внимание указанные соображение Потапенко и Акифьев (Потапенко и Акифьев, 2003) проанализировали известные по этому вопросу литературные источники и пришли к мнению, что теломеразная гипотеза имеет отдаленное отношение к сущности старения. Она может быть предложена в качестве одного из объяснений причины существование лимита на число делений соматических клеток (лимита Хейфлика). Но не больше.

Необходимо обратить внимание еще на один феномен. Траектория эволюции продолжительности жизни носит странный зигзагообразный характер: сначала возникли примитивные нестареющие одноклеточные существа, потом у них возникает программа самоуничтожения, затем почему-то их одноклеточные эукариотические потомки стали как бы стареющими, объединившись в многоклеточный организм они получают опять потенциальное бессмертие. Ну а потом их некоторые потомки стают опять стареющими, причем чрезвычайно короткоживущими, а в последующем происходило медленное увеличение долговечности (млекопитающие- яркий пример).

Дивны дела твои Господи, но логика в этих процессах всё же есть.

Автор берёт на себя смелость поставить с "головы на ноги" сентенцию Питера Медовара о том, что в дикой природе никто не доживает до старости, а значит, и не может от старости умереть, и поэтому невероятно, чтобы такой механизм был отобран в ходе эволюции. Ну а если доживают, или если в процессе эволюции возникают особо надежные живые организмы? Быть может дело в том, что потенциальное бессмертие особей того или иного вида не прекращает эволюцию, если их гибель от случайных причин имеет достаточно высокую степень. А если у конкретного вида степень гибели от случайных причин недостаточно высока, то этот вид обречен на вымирание или у него эволюционно возникают механизмы возрастзависимого самоуничтожения (как у бамбука с агавой). Описаны ли в литературе механизмы самоуничтожения? Безусловно, но на них при выдвижении тех или иных теорий старения не обращают должного внимания.

Как пример самого простого механизма самоуничтожения можно упомянуть поденку - взрослая особь не имеет ротового отверстия. Ну, чем не механизм самоуничтожения?

Из числа хорошо описанных в литературе механизмов самоуничтожения можно упомянуть так называемое старение млекопитающих. Хотя этот процесс и обозначается совершенно иными терминами. Речь идёт о элевационной теории старения В.М. Дильмана. (Дильман, 1958; Dilman, 1971; Dilman, 1981) Согласно этой теории, механизм старения начинает свою работу с постоянного возрастания порога чувствительности гипоталамуса к уровню гормонов в крови. В итоге возрастает концентрация циркулирующих гормонов. (по мнению других авторов изменяется) Как результат, возникают различные формы патологических состояний. Эти болезни ведут к старению и в конечном итоге к смерти.

Другими словами, в организме, есть большие биологические часы, которые отсчитают отпущенное ему время жизни от рождения, до смерти запуская в определенный момент деструктивные процессы которые принято называть старением. В основе элевационной теории старения Дильмана лежит постулат о том, что если стабильность внутренней среды организма есть условие его существования, то программируемое изменение уровня гомеостаза есть условие его развития (закон изменения гомеостаза). Т.е. возрастзависимый механизм ювенильного постнатального развития заключается в изменении порога уровня чувствительности гипоталамуса к регуляторным гомеостатическим сигналам. Но этот механизм по достижении организмом репродуктивного возраста переходит в патологическую фазу и его дальнейшее функционирование приводит к неблагоприятным изменениям уровня гомеостаза. Этот процесс и является причиной старения. Так как он со временем вызывает снижение чувствительности гипоталамуса к тормозному влиянию глюкозы, эстрогенов, кортикостероидов, сигнализирующих по принципу отрицательной обратной связи о состоянии трёх основных гомеостатических систем - энергетической, репродуктивной и адаптационной. Что в свою очередь вызывает рост уровня холестерина, инсулина и кортизола в крови, снижение толерантности к глюкозе. В наши дни признано, что именно этот процесс приводит к возрастному включению и выключению функции репродуктивной системы в женском организме, к возрастным изменениям в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе, обеспечивающей тонический уровень глюкокортикоидных гормонов в крови, их циркадный ритм повышения секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния, обозначенному как гиперадаптоз. Развивая и углубляя на протяжении почти 40 лет свою концепцию, В.М. Дильман пришёл к убеждению, что разрегулирование гомеостатических систем ведет к развитию характерных для старческого возраста заболеваний : - ожирения, диабета, атеросклероза, канкриофилии, депрессии, метаболической имуннодепрессии, гипертонии, гиперадаптоза, автоиммунных заболеваний и климакса, которые Дильман обозначил термином нормальные болезни старения. Фактически Дильман стал рассматривать старение как связанное с возрастом возникновение и развитие этих заболеваний и предложил механизм их возникновения. Кроме того, он отрицал возрастную норму и ввёл понятие идеальной нормы, как нормы уровня гомеостаза характерной для наиболее цветущего возраста, который для человека наступает в возрасте 20-25 лет.

Со временем Дильман постулировал онтогенетическую модель старения (Dilman, 1986; Dilman, 1987)

1). Реализация программы развития организма требует программированного изменения (нарушения) уровня гомеостаза.

2). У млекопитающих изменение порога чувствительности гипоталамуса к регулирующим сигналам, играет в постэмбриональном развитии ключевую роль в механизме возникновения необходимого нарушения гомеостаза.

3). Сохранение этого механизма после завершения развития непосредственно ответственно за трансформацию программы развития в механизм старения и сцепленных со старением главных болезней.

В дальнейшем последователями В. Дильмана установлено, также, что в человеческом организме каждые 10 лет суммарная нейросекреция гормона роста снижается примерно на 14%. И в возрасте 60 лет нейросекреция гормона роста составляет всего только 30% от юношеского уровня. Исследования Даниеля Рудмана (Rudman et al., 1990) показали, что определенная нормализация уровня гормона роста в организме вызывает увеличение веса жизненно важных органов: почек, сердца селезенки и мышц в среднем на 8.8%.. В то же время масса жира снижалась на 14.4%.. Исследования проводили на группе мужчин в возрасте от 61 до 81 года которым инъецировали гормон роста в течении 6 месяцев таким образом, увеличивая в организме уровень этого гормона до уровня который был на 10-20% выше их возрастной нормы. В целом многие физиологические параметры этих мужчин возвратились к возрастной норме характерной для более молодого возраста.

Из вышеизложенного может быть только один вывод: млекопитающие не стареют, а погибают от спровоцированной их нейроэндокринной системой гомеостатической анархии, уровень которой в определенный момент стает несовместимым с их дальнейшей жизнедеятельностью. Т.е. самоуничтожаются.

Да, анархия это не только мать порядка для анархистов, но оказывается еще и причина так называемого старения млекопитающих, а по сути самоуничтожения. Вообще увеличение энтропии в системах с большим потоком информации, к каковым можно относить и живые существа, вопрос малоизученный. Сходные процессы, как ни странно, происходят и в человеческом обществе. Когда происходит трансформация управления государством, (речь идет об Украине) скажем так, от князя Святослава, через гетмана Богдана Хмельницкого к какому-нибудь президентишке типа Кучмы, то тогда в этом государстве происходит всё что только может произойти: казалось бы вчера ещё довольно приличные люди начинают искать пропитание в мусорных ящиках, а вчерашние девственные невесты - торговать тем, чем торговать невестам не принято, ученые - собирать металлолом, а уголовники занимать ответственные государственные посты. В таком государстве начинается депопуляция населения, рост преступности, гомосексуализма и ещё черт его знает чего. В конечном итоге оно обречено на гибель.

Когда, подобная трансформация управляющего элемента произойдет, например, в человеческом организме, то есть когда уровень спровоцированной нейроэндокринной системой гомеостатической анархии достигнет неких критических значений, тогда в этом организме, также происходит всё что только может произойти: изменяется уровень активности ферментов, происходит разрегулировка жизненно важных систем, вот тогда многие функции начинают работать не там где им положено. Апоптоз, начинает выводить из строя какой-нибудь жизненно важный орган. Например, сердце. Инфаркт. И пышные похороны, если, безусловно, есть наличные средства. Но в данном случае, "работу апоптоза по обеспечению инфаркта" необходимо рассматривать, как явление вторичное, производное от первопричины - гомеостатической анархии.

3. Почему изменяется порог чувствительности нейросекретирующих элементов мозга млекопитающих. Возможный молекулярный механизм.

Хотя элевационная теория старения Дильмана и является одной из самых ярких и разработанных концепций в геронтологии, но всё же без понимания процессов, происходящих на молекулярных уровнях организации живой материи, она не может быть полной и давать ответы на ряд вопросов. В своих работах Дильман не исследовал вопрос о том, какие молекулярные механизмы в гормонсекретирующих нейронах мозга могут быть ответственны за изменение порога чувствительности гипоталамуса к регулирующим сигналам в организме млекопитающих. А также причину эволюционного возникновения этого феномена. Более того, до сих пор неизвестно, характерен ли механизм "дильмановского" старения для других Vertebrata: птиц, рептилий, амфибий и рыб?

Парадоксально долгоживущие (нестареющие) виды у позвоночных встречаются только среди рыб, рептилий и как выше упоминалось некоторые исследователи (в том числе и автор этой работы) относят в эту когорту живых существ и класс птиц в целом. Долгоживущие виды среди млекопитающих встречаются, но для них наблюдается характерный для других млекопитающих процесс старения, хотя и сильно растянутый во времени. Например, человек может прожить более 100 лет, а по последним данным максимальная продолжительность жизни гренландского кита (Balaena mysticetus) оценивается в 211 лет. Но, тем не менее, процесс старения у них имеет место.

К парадоксально долгоживущим (нестареющим) видам среди рыб относят некоторые виды скорпеновых. Только недавно, Грегор Калиет, определил то, что среди скорпеновых в одном и том же роде Морской окунь (Sebastes spb.) встречаются как обыкновенные короткоживущие, так и долгоживущие нестареющие виды (Cailliet 2001). Как видно из таблицы №2 максимальная продолжительность жизни рода Sebastes spb. варьирует от 12 до 205 лет.

О чём это может говорить?

Этот факт может свидетельствовать о многом, в том числе и о том, что если у рыб существует механизм самоуничтожения, то они от него в силу определенных обстоятельств могут элегантно избавляться в процессе эволюции. Или более наукообразно, что если такие нестареющие виды существуют одновременно с множеством близких к ним видов, для которых характерно старение то, безусловно, эти виды утратили способность к старению и должны иметь эволюционных предшественников, для которых старение характерно.

Из данных современной биологии известно, что кроме рыб среди эволюционных ветвей наземных позвоночных нестареющие виды встречаются у анапсид (морские черепахи). Но если полагать, что птицы действительно нестареющие животные, то и у завроморф. Из того, что известно, можно сделать вывод, что рыбы, завроморфы и анапсиды могут избавляться от предполагаемого механизма самоуничтожения возникшего, где-то на заре эволюции хордовых. (А в чём его суть, безусловно, необходимо разобраться.) В тоже время современной биологической науке неизвестен ни один вид тероморфного животного утратившего способность к старению.

Общепризнанно, что одна часть механизмов старения является "общими" для всех организмов и другая часть механизмов старения "частными". Т.е. уникальными и присущими только определенному виду роду или иному филогенетическому таксону. (Martin et al., 1996).

Безусловно, что все выше упомянутые механизмы клеточного старения являются "общими" как для стареющих, так и для нестареющих видов, как для клеток абсолютно бессмертной гидры, нестареющих видов рода Sebastes spb. морских черепах, птиц так и для всегда стареющих млекопитающих. Так почему же животные одни животные стареют, а для других оно не характерно? Почему столь высокоорганизованный класс живых существ - птицы с их рекордно высоким уровнем метаболизма не имеют столь быстрого старения, подобно млекопитающим?

Чтобы получить ответ на эти вопросы, попытаемся представить путь Творения или эволюции для абсолютно бессмертного многоклеточного организма возрастзависимого механизма самоуничтожения. Или другими словами, - Каким образом многоклеточный организм может совершить "харакири"?

Начнём с того, что возможностей для саморазрушения в организме чрезвычайно много.

Если бы я был Творцом, я бы предложил, как мне кажется самый простой путь - уничтожение всех одновременно клеток организма путём апоптоза, но кажется, подобная схема не реализована ни в одном живом многоклеточном организме.

Но если бы Творцом был академик Скулачёв, то он бы непременно сотворил бы нечто, что с помощью апоптоза выводило бы из строя какой-нибудь жизненно важный орган, например сердце.

Но природа, кажется, пошла еще более простым, но видимо менее гуманным путем, чем можно даже представить. Это кажется, связано, еще с одним упомянутым выше колоссальным эволюционным приобретением многоклеточных организмов - дифференцировкой и жесткой специализацией клеток.

Чем сложнее организм, тем специализация более выражена - этим достигается эффективность функционирования в целом. Разделение труда клеток абсолютно, и даже по внешнему виду функционально разные зрелые клетки совершенно не похожи друг на друга; нейрон никогда не спутать с гепатоцитом, а гепатоцит с мышечной. Такому разделению, предельной специализации клеточных функций, многоклеточный организм и обязан своим совершенством.

Однако подобное совершенство достигается, в том числе, за счет максимального ограничения жизнедеятельности специализированной клетки. Зачастую специализированные клетки не в силах поддерживать собственный обмен веществ, совершенно неспособны к делению и т.д. Задача у них одна: выполнять ограниченную функцию. А если сбой, поломка, дефект? На сей счет, как мы уже знаем из примера с гидрой, предусмотрен механизм замены. Отработанные клетки заменяются молодыми, свежедифференцированными.

Как выше упоминалось в верхней части тела гидры, чуть ниже щупалец, находится зона, где пролиферируют стволовые тотипотентные клетки. Отсюда новые клетки мигрируют к концам тела, где дифференцируются в покровные, нервные, стрекательные. Однако через некоторое время уже их вытесняют новые молодые клетки, приходящие из зоны интенсивной пролиферации. И так до бесконечности. Но при одном непременном условии: благоприятной внешней среде. Стоит случиться незначительному природному катаклизму - изменению температуры или состава воды - и деление клеток замедляется, гидра стареет и гибнет. Таким образом, стоит прекратить пополнение пула специализированных клеток той или иной ткани, и мы получаем стареющий организм и надежный механизм возрастзависимого уничтожения.

Стареют ли стволовые клетки у гидры? Вопрос риторический. Если да то этот процесс из того, что известно биологической науке, идет очень медленно по сравнению со старением специализированных клеток.

Подобный механизм самоуничтожения реализован у насекомых. Их организм состоит преимущественно из ограниченного числа жестко специализированных и незаменяемых постмитотических клеток срок службы, которых крайне ограничен, а резерва для их замены не предусмотрено. Поэтому насекомые быстро стареют и умирают. Так сказать организм одноразового использования. Но надо признать, что этот эволюционный дизайн оказался удачным: насекомые сегодня - самая многочисленная и процветающая группа животных, если иметь в виду их видовое разнообразие и повсеместное распространение.

Трудно рассуждать о механизме самоуничтожении низших позвоночных, не зная сути его действия. Из хордовых, увы, хорошо описан только механизм самоуничтожения млекопитающих в элевационной теории старения Дильмана. Напомню, так называемое старение млекопитающих вызывается за счет спровоцированной их нейроэндокринной системой гомеостатической анархии. А вызывается она, в результате возрастзависимого изменении порога уровня чувствительности гипоталамуса к регуляторным гомеостатическим сигналам.

Чтобы понять суть эволюционного пути возникновения механизма самоуничтожения (старения) у млекопитающих необходимо сфокусировать внимание на то, что процессы старения у них протекают на фоне почти полной постмитотичности нейронов их нервной ткани. Однако не секрет, что в наши дни, догма о полной постмитотичности нейронов мозга млекопитающих поставлена под сомнение. Но, по всей видимости, интенсивность процессов нейрогенеза и пополнения их пула так низка, что значительных корректив в выше представленную схему они внести не могут.

Классические исследования, начиная с конца 18-го века, показали возможность как репаративной, так и физиологической регенерации нервной ткани (нейронов) у холоднокровных позвоночных - рыб, амфибий, рептилий. (Полежаев, 1982; Полежаев и Резников, 1973; Полежаев, 1968; Barres, 1999) Высшие хордовые - птицы и млекопитающие, кажется, полностью утратили способность к репаративной регенерации. Физиологическая регенерация нервной ткани высших хордовых - вопрос дискуссионный, особенно в отношении млекопитающих. В настоящее время доминирующей точкой зрения по этому вопросу является та, что за исключением обонятельных луковиц и гиппокампа, новые нейроны нормально не генерируются во взрослом мозге млекопитающих. (Barres, 1999; Eriksson et al., 1998; Gould et al., 2001)

Длительное время считалось, что птицы также имеют феномен "постмитотичного мозга", но исследованиями Голдмана показано, что подобное суждение не имеет под собой реальной основы. (Goldman and Nottbohm, 1983)

У позвоночных клетки предшественники нейронов продолжают существовать в переднем мозге организма взрослой особи, находясь первоначально в вентрикулярно / субвентрикулярной зоне (SZ). In vivo, SZ клетки-предшественники дают потомство, которое или погибает или даёт начало глии. Они могут также генерировать нейроны, которые пополняют пул нейронов в очень ограниченных частях мозга, например, обонятельная луковица млекопитающих. (Goldman, 1998)

Когда нейрон мигрирует, он выпускает подвижные, ведущие отростки, которые охватывают глиальный проводник.

Недавно было еще раз подтверждено, что нейральные стволовые клетки существуют не только в развивающейся, но и во взрослой нервной системе млекопитающих, включая и человека.(Gage, 2000) Так почему же тогда нервные клетки у млекопитающих не замещаются?

В гениальном произведении Михаила Булгакова "Мастер и Маргарита" москвичей испортил квартирный вопрос.

А что же тогда "портит" мозг млекопитающих?

Видимо во всём "виновата" радиальная глия.

Напомню, что во время нейрогенеза 80-90% из биллионов нейрональных предшественников в коре млекопитающих мигрирует вдоль глиальных волокон. Принято считать, что отростки радиальной глии представляют собой путеводные нити направления миграции в головном мозге.

Но после периода миграции нейронов клетки радиальной глии трансформируются в звездчатые астроциты.

А вот у птиц радиальная глия никуда не исчезает и поэтому нейрогенез характерная особенность мозга взрослых птиц. Нейроны генерируются в вентрикулярной зоне боковых желудочков. Затем молодые нейроны мигрируют на длинные расстояния, и преимущественно пополняют пул нейронов конечного мозга. В процессе миграции молодых нейронов принимают участие клетки радиальной глии. (Alvarez-Buylla and Kirn, 1997)

Таким образом, клетки радиальной глии у млекопитающих исчезают после завершения процессов нейрогенеза, а в мозгу птиц они продолжают существовать в течение всей жизни. Наличие клеток радиальной глии в переднем мозге взрослых птиц обуславливает феномен нейрогенеза взрослого мозга. Поэтому феномен нейрогенеза имеет место среди птиц и в значительно меньшей степени в мозговой ткани взрослых млекопитающих. (Alvarez-Buylla et al., 1987)

Теперь, с уверенностью можно утверждать, что:

1) Нейрогенез среди взрослых особей имеет место среди всех таксонов Vertebrata .

2) Центральная нервная система взрослых млекопитающих состоит из постмитотичных нейронов, пул которых в течение жизни организма уменьшается путем апоптоза незначительно (Morrison and Hof, 1997)

3) Напротив нервная система нормальных взрослых птиц имеет высокую степень как апоптоза, так и регенерации нейронов путем нейрогенеза. Классический пример - сезонное изменение количества нейронов у певчих птиц.

Таким образом, среди таксонов Vertebrata феномен "постмитотичного мозга" явление уникальное и встречается только у Mammalia.

Если полагать, что постмитотичность мозга млекопитающих и есть причина их "дильмановского" старения, то необходимо обратить внимание на одну из наиболее интересных особенностей их старения. Несмотря на ряд исключений, патофизиология старения изумительно сходна среди всех видов млекопитающих. (Finch, 1994) Менопауза, остеопороз, артрит, сосудистые нарушения, катаракта, и т.д. встречаются у всех хорошо изученных видов млекопитающих. Т.е. следует думать, что если постмитотичность нервной ткани мозга млекопитающих все же причина их старения, то она возникла где-то на заре их эволюции.

Чем же обусловлено эволюционное возникновение постмитотичности нервной ткани мозга млекопитающих?

Ответ мы уже получили, но еще не сформулировали - трансформацией клеток радиальной глии после завершения процессов нейрогенеза в астроциты. Принцип прост, - в определенный момент перекрываются пути миграции для молодых нейронов, ну а старые постепенно утрачивают жизненный потенциал. Увы, нейроны, в том числе и гормонсинтезирующие, относятся к классу специализированных клеток с максимальным ограничением жизнедеятельности. Они не в состоянии сами себя "обслужить" и со временем приходят в негодность. Их нужно заменять. У первых возникших на Земле многоклеточных животных такой механизм "был предусмотрен". Но на заре эволюции млекопитающих процесс замены нейронов был "запрещен". Интуиция подсказывает, что подобный процесс может регулироваться всего лишь одним геном. Вот и вся программа старения ... . Но машина для возрастзависимого самоуничтожения получилась идеальной. И работает без сбоев.

Есть необходимость вспомнить одну очень интересную гипотезу российского геронтолога А.Н. Хохлова. Он полагает, что разные клеточные популяции нашего организма обладают различной интенсивностью пролиферации, то есть различной скоростью роста и обновления. Если в какой-то ткани все клетки пролиферируют очень быстро, то в процентном отношении поврежденных клеток тут будет не так уж много. Тем более, что клетки с дефектами, скорее всего, "все делают хуже" и в силу конкуренции и отбора отмирают. Отсюда следует, что ткани, в которых скорость пролиферации превышает скорость накопления дефектов, должны стареть медленнее. В самом деле, это так: например, в быстро заменяющихся клетках кишечного эпителия повреждения ДНК с возрастом не накапливаются, а вот в нейронах, клетках печени, мышц, где делений нет или они редки, такое накопление происходит. Поэтому кишечный эпителий действительно стареет много медленнее, чем та же печень, и стареет, вероятно, по той причине, что обновление клеточных элементов несколько замедляется с возрастом.

Однако из основной идеи - идеи соотношения скоростей пролиферации и накопления повреждений - прямо выводится, что при некоем сверхблагоприятном соотношении этих скоростей клеточная популяция вообще не будет стареть, оставаясь вечно молодой и... бессмертной. Фантастика? Нет. Вышеупомянутая гидра, кажется, и есть такой организм.

Как выше упоминалось, если уровень метаболизма такой гидры увеличить до максимально возможных для живого организма значений, то не исключено, что мы будем наблюдать то, что мы наблюдаем у птиц. Тотипотентные клетки стареют, также же, как и их клоны. И птицы гибнут. Но это уже не механизм самоуничтожения, это действительно старение.

Ну а если уровень метаболизма клеток очень незначительный, то нам будет трудно замечать процессы старения, например как у древесных форм сосудистых растений.

4. Радиальная глия трансформировалась в астроциты. И что дальше?

А дальше, со временем, в результате накопления мутантных молекул мтДНК у значительной части популяции постмитотичных нейронов (в т.ч. и гормонсинтезирующих), появляются дефекты окислительного фосфолирирования со следствием снижения продукции АТР и нарушение функций и биогенеза митохондрий, повышается уровень продуцирования РФК и накопления поврежденных ими структур этих нейронов. Митохондрии и липосомы постмитотических клеток претерпевают наиболее поразительные возрастсвязанные изменения из всех клеточных органелл. Много митохондрий претерпевают увеличение и структурную дезорганизацию, тогда как липосомы ответственные за биогенез митохондрий постепенно накапливают неструктурированный полимерный материал именуемый липофусцином или возрастным пигментом. Происходит постепенное накопление гранул липофусцина, занимающих порой до 60% объема клетки. Эти взаимосвязанные повреждения митохондрий и липосом безвозвратно ведут к функциональному упадку и гибели постмитотичных клеток. (Brunk and Terman, 1996) Нейроны со значительными повреждениями мтДНК, как правило, первыми подвергаются процессу апоптоза. Ввиду этого пул гормонсинтезирующих нейронов по мере старения также убывает апоптозом. Процесс носит самоускоряющийся характер. Исходя из того, что РФК-индуцированные изменения энергетического баланса нейронов, могут изменять чувствительность нейросекретирующих элементов мозга к внутренним влияниям, в частности к гормональным стимулам, а уменьшение путем апоптоза пула нейросекретирующих нейронов увеличивает нагрузку на оставшуюся часть, то всё это может приводить к изменению уровня нейросекреции. Если интегрировать эту схему в онтогенетическую модель старения В. Дильмана, то в этой интегрированной модели старения, накопление поврежденных молекул мтДНК и другие деструктивные изменения в гормонсинтезирующих нейронах необходимо рассматривать как пусковой триггер и биологические часы ювенильного развития и старения. (Boyko O. G., 2000; Boyko O. G., 2002)

В конечном итоге изменяется спектр и количество секретируемых нейрогормонов нейросекретирующими элементами мозга. То есть изменяется регулирование физиологических процессов нейроэндокринной системой. В организме появляются элементы "гомеостатической анархии" Как результат, возникают характерные для пожилого возраста болезни, от которых организм погибает.

Эти процессы большинство исследователей, которые разрабатывают различные стратегии "антистарения" пытается затормозить, или купировать гормонотерапией. Но борьба с многочисленными следствиями, а не с причиной вряд ли может оказаться эффективной и поэтому вряд ли на этом пути можно достичь радикальных результатов. Вот в чем видимо состоит главная ошибка академика Скулачева. Но об этом речь пойдет чуть позже.