Изосерологическая несовместимость крови матери и плода 13 Общие данные

Проникнув через плацентарный барьер к плоду, антитела разрушают его эритроциты, что приводит к гемолитической болезни плода, новорожденного или его смерти, а также прерыванию беременности и другим осложнениям.

Известно, что при нормальном течении беременности кровь матери и плода никогда не смешивается, так как плацентарный барьер практически непроницаем для эритроцитов. Антигены группы резус-фактора и системы АВО находятся исключительно на мембране эритроцитов, хотя в небольшом количестве они присутствуют в тканях печени, сердце, селезенке, надпочечниках. В плазме крови и в амниотической жидкости эритроцитарные антигены отсутствуют.

Несовместимость по антигенам эритроцитов матери и плода не отражается на течении первой беременности. Однако во время нее происходит сенсибилизация материнского организма к чужеродным антигенам плода (чужеродный по группе крови или по система резус-фактора). Чаще всего и тяжелее для плода изоиммунизация возникает у резус-отрицательных беременных женщин, если плод резус-положителен.

Более высокий риск изоиммунизации возникает при осложненном течении беременности: угроза преждевременного прерывания, гестоз, отслойка хориона или плаценты, плацентарная недостаточность. При всех перечисленных осложнениях может произойти попадание крови плода (достаточно 0,1 мл) в кровоток матери (плодово-плацентарная трансфузия), что вызывает активацию иммунологических реакций по образованию антител.

Женщина может быть сенсибилизирована до наступления беременности, если ей переливали кровь без учета резус-фактора или ранее были искусственные и самопроизвольные аборты, внематочная беременность, оперативное родоразрешения (кесарево сечение, ручное вхождение в матку и др.).

Изосерологическая несовместимость возможна по:

1) группе крови (система АВО);

2) резус-фактору (система CDE, cde);

3) редким факторам крови: Келл, Даффи, MNSs и др.

Изоиммунизация по системе АВО возможна, если мать имеет 0(1) группу крови, а плод — А(П) или В(Ш). Антитела к А- и В-антигенам всегда присутствуют в организме человека с 0(1) группой крови, поэтому предварительной сенсибилизации для их образования не нужно.

Во время первой беременности антитела к А- или В-антигенам могут проникать в кровоток плода и, связываясь с его эритроцитами, приводить к гемолизу и анемии.

Гемолитическая болезнь новорожденного по системе АВО не протекает так тяжело, как при несовместимости по антигенам системы резус (Rh).

Система резус-фактора содержит антигены С, D и Е. Из всех антител к этим антигенам самую тяжелую гемолитическую болезнь плода (новорожденного) вызывают антитела к антигену D. Антитела к антигенам С и Е тоже могут вызывать гемолитическую болезнь новорожденного, но значительно реже, чем анти-D-антитела.

Гемолитическая болезнь плода (новорожденного) развивается только тогда, когда женщина с резус-отрицательной кровью беременна плодом с резус-положительной кровью и при этом женщина уже была сенсибилизирована к резус-фактору.

Гемолитическая болезнь плода — это болезнь повторных беременных, поскольку процесс иммунизации матери эритроцитами плода и иммунный ответ — выработка соответствующих антител, обычно не укладывается в пределы одного гестационного срока. Это возможно, если у первородящей были аборты, переливание крови без учета резус-фактора, операции малого кесарева сечения, искусственного прерывания беременности во II триместре путем амниоцентеза, когда возможно попадание крови плода в кровеносное русло матери — сенсибилизация материнского организма.

Чаще всего реальность трансплацентарного попадания крови плода в материнский кровоток возникает во второй половине беременности, когда имеет место повышенная ДАП, небольшая отслойка ворсин хориона, компенсаторная гиперваскуляризация терминальных ворсин плаценты.

Предрасполагающими факторами к развитию плацентарных кровоизлияний являются острая плацентарная недостаточность, повышение проницаемости плацентарного барьера, дефекты мембран эритроцитов, дефицит ферментов эритроцитов (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы и др.).

Система редких антигенов. Другими антигенами, несовместимость по которым может привести к гемолитической болезни новорожденного, являются:

• система Келл (К, к);

• система Даффи;

• с (известный как с-малое);

• Kugg (Ik^a);

• MNSs и др.

Атипичные антигены обнаруживаются у 2 % женщин при скрининговом обследовании.

Система Келл — представлена тремя парами аллелей, которые наследуются вместе, находятся в пределах одного локуса и на поверхности эритроцитов занимают очень маленькую площадь. Антитела к системе Келл относятся к иммуноглобулинам класса G и могут так же, как антитела анти-D-резус, вызывать тяжелую гемолитическую анемию плода. Система Келл присутствует вместе с D-резус-фактором, т. е. имеется у резус-положительных плодов. Иммунизацию по этой системе выявить трудно, беременность может развиваться почти до окончания своего срока без осложнений и только в родах может произойти иммунологический конфликт, что окажется фатальным для ребенка. Ведение случаев Келл-иммунизации осуществляется по той же самой схеме, что для случаев резус-несовместимости. Около 85 % населения планеты не имеют фактора Келл и вероятность гемолитической болезни плода по этому фактору невысокая.

Система Даффи встречается чаще у лиц кавказоидной расы (народы северной и центральной Европы, арменоидная и альпийская группы). Число и размеры площадок на эритроцитах плода к системе Даффи больше, чем к системе Келл, но меньше, чем к D-резусу. Антитела к антигенам системы Даффи чаще относятся к иммуноглобулинам класса G, но могут быть и иммуноглобулинами класса М. Изоиммунизация по системе Даффи возможна при переливании крови или при наличии у матери длительно существующей бактериальной инфекции.

Сенсибилизация по антигенам Келл и Даффи в России встречается крайне редко.

При групповой несовместимости крови матери и плода происходит внутрисосудистый лизис эритроцитов, но это имеет место вдали от печени и селезенки, где возникает образование антител. В этом случае разрушенные (лизированные) эритроциты не являются сильными, активными антигенами.

У женщин-вирусоносителей (грипп, герпес, гепатит, ЦМВ-инфекция и др.) и перенесших малярию, частые простудные и воспалительные заболевания уже в первую беременность может развиться сенсибилизация к антигенам плода и наблюдаться рождение ребенка с гемолитической болезнью. Сочетание изосенсибилизации с вирусной инфекцией значительно отягощает исход беременности для плода.

Антигены системы АВО обладают выраженной антигенностью. Следует помнить, что сенсибилизация к антигенам этой системы может возникнуть и в детском возрасте как следствие прививок.

Отличительной особенностью иммуноконфликта по системе АВО является более позднее появление признаков гемолитической болезни у новорожденного. Как правило, только на 3—6-й день жизни начинает появляться желтушное окрашивание кожи ребенка, что нередко констатируется как физиологическая желтуха, и только при тяжелых формах гемолитической болезни, которая наблюдается в одном случае на 200—256 родов, своевременно устанавливают правильный диагноз. Такие несвоевременно диагностируемые формы гемолитической болезни новорожденных по системе АВО нередко оставляют последствия у детей.

При сочетании групповой и резус-несовместимости резус-сенсибилизации обычно не происходит в связи с разрушением эритроцитов плода (носителей резус-фактора) анти-А- и анти-В-антителами матери (конкуренция двух систем).

Процесс сенсибилизации — реакция строго специфическая. Если животным вводили 2 антигена на одной молекуле совместно с антителами против одного антигена, то образовывались антитела только против второго антигена.

Частота резус-сенсибилизации в России в последние годы снизилась до 1,2—1,5 %, а в отдельных родовспомогательных учреждениях до 0,1-0,5 %.

Наиболее эффективной профилактикой резус-сенсибилизации оказалось введение антирезус-иммуноглобулина в первые 48—72 ч после родов, абортов, а также во время беременности (28 и 34 нед).

Введенный антирезус-иммуноглобулин связывает резус-антигены, которые могут поступать в кровоток матери при прерывании беременности или в родах, тем самым предупредить выработку антител и резус-иммунизацию материнского организма.

Гемолитическая болезнь плода (новорожденного) относится к разряду прогнозируемых заболеваний, так как одним из условий его развития является повышенная чувствительность к антигенам эритроцитов плода (т. е. наличие сенсибилизации).

Антигены — это молекулы иммунной системы, которые встроены в мембрану эритроцита и способны вызвать иммунный ответ, т. е. индуцировать образование множества защитных антител, активизировать систему комплемента, лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток. Взаимодействуют антитела по принципу ключа, подходящего только к одному замку. После контакта антигена с лимфоцитом последние навсегда «запоминают» его, передавая молекулы памяти другим лимфоцитам.

Проблема иммунологической несовместимости и гемолитической болезни плода (новорожденного) считается решенной во многих странах мира. В настоящее время разработаны методы профилактики сенсибилизации к резус-фактору путем введения антирезус-Б-иммуноглобулина, а также алгоритмы обследования и лечения, позволяющие выявить развитие гемолитической болезни плода, ослабить тяжесть ее течения и даже предотвратить ее развитие. Все это привело к резкому снижению частоты и тяжести гемолитической болезни новорожденного, осложненного течения беременности и родов.

Тем не менее эта проблема продолжает сохранять свою актуальность по ряду обстоятельств.

▲ В последние годы повысилась частота плацентарной недостаточности, которая характеризуется нарушением (снижением) маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, а также повышением проницаемости плаценты для эритроцитов (антигенов) плода.

▲ В связи с частым применением вазоактивных препаратов с ранних сроков беременности вплоть до ее окончания наблюдается так называемая компенсаторная гиперваскуляризация терминальных ворсин хориона, которая может явиться источником повторных диапедезных и более значимых кровоизлияний в плаценте, возникающих при повышенной ДАП.

▲ Возросла частота инвазивных акушерских манипуляций (амниоцентез, кордоцентез) во время беременности.

▲ В практике дородового наблюдения за резус-отрицательными беременными не всегда используют методы оценки генотипа плода по его эритроцитам.

▲ Не всегда определяются редкие антигены, которые также могут вызывать сенсибилизацию.

Для выявления редко встречающихся антител к антигенам Келл, Даффи и др. требуются специальные методы исследования: непрямая проба Кумбса, солевые антитела. Изоантитела к этим антигенам отличаются агрессивностью, так как при таких низких титрах 1:2 или 1:8 нередко возникают тяжелые осложнения для матери и плода. Возможна сенсибилизация по системе антигенов Р (у лиц, страдающих гельминтозами). Характерными осложнениями при сенсибилизации к антигену Р являются самопроизвольные выкидыши.

Однако основную роль в патогенезе иммунологических осложнений и развития гемолитической болезни плода (новорожденного) играет несовместимость крови матери и плода по системе резус-фактора.
13.2. Система крови по резус-фактору и ее значение в развитии изосерологической несовместимости крови матери и плода
Изосерологическая несовместимость крови матери и плода чаще всего возникает в результате резус-конфликта, когда кровь матери относится к резус-отрицательной, а кровь плода является резус-положительной.

Система резус-фактор (Rh) состоит из различных антигенов RhD, RhC, RhE. Существуют разновидности Hr с, d, e, которые имеют шесть основных видов (аллелей) антигенов резус-фактора. Они имеют разные обозначения: либо Rh₀, Rh₁, Rh₂, Hr₀, Hr₁, Hr₂ (номенклатура, предложенная Винером) или Rh D, Rh С, Rh E, Hrd, Hrc, Hre (символы Фишера). Иногда в литературе используются сразу оба обозначения Rho(D), Hr_o(d) и т. д.

Наиболее иммуногенными, способными вызвать сильную иммунную реакцию, являются Rh D и Hrd.

Все антигены системы резус находятся на одной хромосоме и контролируются одними генами (короткое плечо первой пары хромосом).

Резус-фактор получил название от вида обезьян Macacus rhesus, у которых он был впервые выявлен.

Ген D является основным антигеном системы резус не только потому, что он обладает наибольшей иммуногенной активностью, но и потому, что он чаще всего встречается в европейской популяции. Среди белой расы 85 % людей имеют этот фактор и они относятся к резус-положительным. Резус-фактор обладает очень сильными антигенными свойствами, поэтому нельзя переливать кровь (эритроциты) доноров, относящихся к резус-положительным реципиентам, у которых нет резус-фактора (резус-отрицательные).

Различают гомозиготных и гетерозиготных носителей резус-фактора. Наследование резус-фактора определяется серией аллельных генов: D—d, С—с. Е—е.

В популяции среди всех резус-положительных людей формируются либо гомозиготные типы — DD или dd, либо гетерозиготные Dd или Сс.

Плод наследует от каждого родителя по одному гену. Если мать резус-отрицательная (геном dd), а отец резус-положительный и гомозиготный (Rh D), то все дети этой супружеской пары будут резус-положительными и иметь генотип Dd.

Если отец относится к гетерозиготному типу (генотип Dd), то вероятность иметь резус-положительную или резус-отрицательную кровь у их детей будет одинаковой (по 50 %).

Механизм этого защитного действия связан с конкуренцией систем АВО и Rh-фактора, которые ослабляют действия друг друга.

Эритроциты плода по выходе в материнский кровоток сразу же, еще будучи в межворсинчатом пространстве, блокируются α- или β-антителами матери и иммунологический конфликт предотвращается. Дальнейшей сенсибилизации ни по одной, ни по другой системе не происходит.

При иммунологическом конфликте по системе АВО развивается только послеродовая желтушная и/или анемическая — нетяжелые формы — гемолитической болезни новорожденного. Это подтверждает положение, что α- и β-агглютинины могут проникать через плаценту только во время родов, но не во время беременности.

Степень иммунизации зависит от силы антигена, количества проникших эритроцитов плода, степени сенсибилизации материнского организма и количества образовавшихся антител.

Сущность иммунологического конфликта между матерью и плодом заключается в следующем:

1. У резус-отрицательной женщины плод имеет резус-положительный фактор и сходную с материнской группу крови.

2. Нарушены барьерные механизмы иммунологической защиты и эритроциты (антигены) плода проникают в кровоток матери.

3. У матери образуются защитные иммунные антитела.

4. При сенсибилизации материнского организма (аборты, выкидыши, оперативные роды, переливание эритроцитов) количество защитных антирезусных антител необычайно огромно.

5. Антитела матери проникают через плаценту, которая уже не «барьер», а «невысокий заборчик», к плоду и разрушают его эритроциты (гемолитическая болезнь плода).

При этом образуется непрямой токсичный билирубин, который растворяется в липидах мембран клеток головного мозга, печени, селезенки плода. Усиливается экстрамедуллярное кроветворение с наводнением крови плода незрелыми эритроцитами (ретикулоциты, эритробласты).

В результате прогрессирующего гемолиза эритроцитов, гипопротеинемии, гипоксии, снижения онкотического давления плазмы и нарастающей недостаточности кровообращения развиваются гемолитическая желтуха, анемия, водянка, которые в своем крайнем проявлении приводят к внутриутробной смерти плода.

Процесс изоиммунизации (образование антител в ответ на проникновение антигенов плода в материнский кровоток) может сопровождаться тромбозом и обструкцией воротной и пупочной вен плода, что приводит к тяжелой портальной гипертензии.
13.5. Значение сенсибилизации материнского организма в развитии изосерологической несовместимости
Процесс сенсибилизации женского организма заключается в следующем: плодовые антигены, попав в кровоток матери, склеиваются с Т-лимфоцитами, которые тотчас же начинают формировать целый клон лимфоцитов с меткой касания (клон клеточной памяти). При повторном даже небольшом вторичном стимуле (действие антигена) они активизируют множество других лимфоцитов, которые вырабатывают защитные антитела. Для сенсибилизации матери достаточно перехода 0,1—0,05 мл крови плода.

Риск сенсибилизации женского организма чаще всего возникает при:

• искусственных абортах и самопроизвольных выкидышах, когда срок беременности составляет 8 нед и более (у плода к этому времени образовались группа крови и резус-фактор);

• оперативных и травматичных родах (кесарево сечение, акушерские щипцы, ручное отделение плаценты, разрывы родовых путей);

• акушерских инвазивных вмешательствах во время беременности (биопсия хориона, амниоцентез);

• переливании крови, эритроцитной массы без учета резус-принадлежности;

• во время отслойки плаценты, при которой происходит попадание крови плода в кровоток матери (плодово-плацентарная трансфузия);

• при плацентарной недостаточности (острой и хронической).

Риск сенсибилизации и развития иммунологического конфликта возрастает при наличии у женщины сахарного диабета, гипертонической болезни, хронического гепатита, хронической персистирующей инфекции.

• плацента, амниотическая жидкость, децидуальная оболочка, которые адсорбируют антитела материнского происхождения;

• эндотелий сосудов, который у молодых здоровых женщин мало проницаем для иммунокомпетентных клеток;

• реактивность материнского организма, определяющая силу, быстроту и характер иммунного ответа;

• вегетативное равновесие, которое управляет деятельностью всех жизненно важных органов без участия нашего сознания;

• устойчивость к резус-фактору (резус-отрицательная женщина была рождена резус-положительной матерью);

• конкуренция антигенов системы АВО и системы резус.

Надежность иммунной защиты определяется структурно-функциональной полноценностью барьерных тканей, поэтому в большинстве случаев антитела не проникают через плаценту и у резус-отрицательной сенсибилизированной женщины рождается здоровый резус-положительный ребенок.

При микроскопическом исследовании отмечено следующее:

• незрелость ворсин, представленных в основном стволовыми и незрелыми промежуточными;

• полнокровие сосудов с наличием незрелых ядерных эритроцитов (эритробласты);

• обратное развитие (редукция) капиллярной сети. Сосуды дистальных ворсин малочисленны и малокровны;

• наличие признаков ДВС-синдрома (венозные тромбозы, кровоизлияния), а также сужение межворсинчатого пространства, склеивание и некроз ворсин, формирование псевдоинфарктов;

• отечность плодных оболочек и пуповины.

Характерным признаком иммунологического конфликта является широкий слой фибриноида на поверхности плаценты. В настоящее время фибриноид рассматривается как проявление скопления и фиксации антител на поверхности трофобласта. Формированию фибриноида способствуют повреждение щеточной каемки синцитиотрофобласта ворсин хориона, нарушение антикоагуляционных свойств хориона и пристеночное выпадение фибрина.

Физиологическая роль фибриноида заключена в способности адсорбировать иммунные клетки материнского организма («ловушка» для циркулирующих материнских антигенов, которые связываются с антигенами плода в неактивные иммунные соединения и фиксируются в фибриноиде).

Фибриноид — это косвенный гистохимический маркер, свидетельствующий о наличии иммунологических комплексов в плаценте. Массивное отложение фибриноида в межворсинчатом пространстве сопровождается нарушением циркуляции материнской крови и снижением кровотока в плаценте (гипоксия плода).

Данные патоморфологических исследований необходимо сопоставлять с клинической картиной и показателями титра Rh- или АВО-антител в крови матери, что объективно доказывает наличие изоиммунологического конфликта между матерью и плодом.

При отсутствии необходимых данных следует проводить дифференциальную диагностику по неустановленному фактору крови, врожденному дефекту эритроцитов плода (неиммунная гемоглобинопатия — талассемия).

Талассемия — это большая группа гемоглобинопатии, которые относятся к наследственным заболеваниям. При этом наблюдаются признаки, сходные с гемолитической болезнью, т. е. имеются асцит, гепатоспленомегалия с выраженным эритробластозом и гемосидерозом.

В зависимости от степени выраженности специализации и иммунологического конфликта имеют место различные изменения в плаценте.

У резус-отрицательных несенсибилизированных рожениц с неосложненным течением беременности и родов изменения в плаценте носят защитный характер: на поверхности плаценты и в межворсинчатых пространствах имеются тонкий слой фибриноида, утолщение базальной пластинки (слой Нитабуха), наличие фибриноидных депозитов в плацентарных перегородках и клеточных островках.

У резус-отрицательных сенсибилизированных женщин, родивших здорового ребенка, изменения в плаценте можно сравнить с укреплением границы плацентарного барьера. Слой фибриноида на поверхности базальной пластинки широкий, толстый. Отмечается наличие перивиллезного и интравиллезного фибриноида, фибриноида в области гладкого хориона плодных оболочек. Толщина базальной пластинки достигает 1,5 мм и более. Ее поверхность, которая непосредственно контактирует с межворсинчатым пространством, также выстлана фибриноидом. Увеличено количество якорных ворсин, что вызывает плотное прикрепление плаценты и риск кровотечения в родах при отделении последа.

И наконец, у резуссенсибилизированных пациенток, родивших детей с признаками гемолитической болезни, изменения в плаценте можно охарактеризовать как прорыв плацентарного барьера: наличие выраженных дистрофических и дисциркуляторных изменений в плаценте, участков некроза, лимфоцитарной инфильтрации, десквамационные изменения хориального эпителия, а также признаки инфицирования, частичной отслойки и некробиоза хориального синцития. Компенсаторные реакции со стороны плаценты слабо выражены или полностью отсутствуют.