Фторхинолоны взгляд в будущее

ФТОРХИНОЛОНЫ – ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ.

На сегодняшний день фторхинолоны (ФХ) рассматриваются как важная самостоятельная группа химиотерапевтических препаратов с широким спектром действия и большим числом аргументированных показаний к применению. На протяжении более 20 лет первые ФХ, а именно налидиксовая кислота и ее производные, использовались только для лечения инфекций мочевыводящих путей. Новая волна развития хинолонов связана с появлением фторированных соединений с гораздо более высокой активностью в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, некоторых грамположительных возбудителей (Staphylococcus aureus), с улучшенной фармакокинетикой, появлением форм для парентерального введения, а вследствие этого — расширением показаний для применения. На сегодня фторхинолоны занимают одно из ведущих мест в химиотерапии инфекций различного генеза и локализации. Основное качество ФХ, которое позволяет рассматривать эти препараты как важную альтернативу антибиотикам широкого спектра действия, — это эффективность при тяжелых формах бактериальных инфекций, вызванных полирезистентными штаммами бактерий, устойчивыми к антимикробным препаратам других классов химических веществ, когда последние неэффективны или недостаточно эффективны, а также в случаях непереносимости этих препаратов. Второе важное свойство фторхинолонов — это их оптимальная фармакокинетика, обеспечивающая высокую степень биодоступности при применении внутрь и одновременно высокие тканевые и внутриклеточные концентрации, что позволяет добиться высокой клинической эффективности [3–5].

Основным механизмом действия хинолонов является хорошее проникновение внутрь клетки и угнетение двух ключевых ферментов бактериальной клетки, ответственных за синтез ДНК и деление клетки. Но при этом существуют различия между фторхинолонами и нефторированными антимикробными препаратами. Фторхинолоны обладают более выраженным бактерицидным свойством, нежели нефторированные препараты. Синтезированы и экспериментально изучены несколько тысяч соединений в ряду фторхинолонов. На основе этих исследований разработано более 30 лекарственных препаратов, а более 20 из них детально изучены в клинике. Препараты характеризуются принципиально сходным широким спектром антимикробного действия (in vitro, in vivo, в культуре клеток), однако не равны по значимости, прежде всего с точки зрения степени активности в отношении тех или других микроорганизмов, и, что наиболее существенно, по степени терапевтического эффекта в клинике [1, 4, 29].

Фторхинолоны занимают одно из ведущих мест в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний различной этиологии. Структурные особенности этого класса соединений предоставляют большие возможности для получения производных с оптимизированными антимикробными, фармакокинетическими и фармакологическими свойствами.

Начиная со времени введения в практику первого хинолонового антибиотика — налидиксовой кислоты — при получении новых производных ставились цели расширения спектра действия и повышения безопасности лечения, улучшения фармакокинетических свойств (биодоступность, увеличение объема распределения, время полувыведения и т.д.).

фторхинолонов проводилась в следующих основных направлениях:

— дополнительное фторирование;

— введение в положение Разработка новых 8 хлора, ОСН ₃ - или СН ₃ -групп;

— введение в положение 5 цикла NH ₂ -, CH ₃ -, C ₂ H ₅ -, OCH ₅ -групп;

— модификация структуры радикалов по положениям 1 или 7 цикла;

— попытка синтеза и разработки новых активных соединений в ряду три- и тетрациклических структур;

— разработка препаратов по принципу prodrug с целью повышения растворимости высокоактивных соединений, в том числе действующих на анаэробы [5].

Особенность химического строения и физико-химические свойства фторхинолонов вызывают достаточно серьезные трудности при разработке инъекционных форм препаратов (получении стабильных растворов, характеризующихся хорошей переносимостью при внутривенном введении). Большинство фторхинолонов — это препараты для перорального применения. Особую ценность представляют фторхинолоны, выпускаемые одновременно в двух лекарственных формах, включая инъекционную. В последние годы начали разрабатывать лекарственные формы и для местного применения, в виде глазных и ушных капель или мазей. Это оправдано в связи с высокой бактерицидной активностью препаратов, проявляющейся в низких концентрациях, близких к значениям минимально подавляющей концентрации (МПК).

На сегодня нет единой общепризнанной классификации фторхинолонов. Наиболее часто встречающаяся в литературе и наиболее унифицированная для клинического применения — это классификация, предложенная группой экспертов Общества по химиотерапии Пауля Эрлиха (табл. 1).

— более длительный период полувыведения, позволяющий назначать препараты 1 раз в сутки;

— в результате однократного приема всей суточной дозы достигаются более высокие максимальные концентрации в крови; так как фторхинолоны проявляют бактерицидный эффект в зависимости от концентрации, более высокие максимальные концентрации в крови приводят к более быстрой гибели чувствительных микроорганизмов и предотвращают селекцию резистентных штаммов;

— больший объем распределения новых препаратов определяет лучшее проникновение их в ткани, что также увеличивает воздействие на бактерии.

Основные фармакокинетические свойства новых и ранних фторхинолонов заключаются в большем объеме распределения и хорошем проникновении препаратов в различные жидкости и ткани; фторхинолоны проникают также внутрь клеток микроорганизма [2, 5, 7]. Создаются высокие концентрации препаратов в слизистой бронхов, альвеолярных макрофагах, легочной паренхиме, превышающие концентрации в сыворотке крови, что немаловажно для лечения бронхолегочных инфекций.

Новые фторхинолоны характеризуются быстрым и полным всасыванием из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность этих препаратов обычно превышает 80 % (левофлоксацин — до 99 %, моксифлоксацин — до 92 %). Пища не влияет существенно на всасывание препаратов. В то же время всасывание новых фторхинолонов снижается под влиянием антацидных препаратов и препаратов железа, что необходимо учитывать клиницистам при одновременном их назначении.

Фторхинолоны обладают широким спектром действия. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е.coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M.morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp. [4].

Величина концентрации новых фторхинолонов в тканях бронхолегочной системы существенно превышает значения МПК для основных возбудителей инфекций дыхательных путей. Новые фторхинолоны характеризуются высокими внутриклеточными концентрациями, что принципиально важно для подавления внутриклеточно персистирующих возбудителей (табл. 2).

Новые фторхинолоны также обладают более высокой активностью в отношении стафилококков, причем некоторые препараты сохраняют умеренную активность против метициллинрезистентных стафилококков.

Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и микоплазм. Причем ранние фторхинолоны — умеренной, а новые — высокой (сравнимой с активностью доксициклина и эритромицина) [5, 7].

Результаты лечения бактериальных инфекций зависят не только от активности антибиотика in vitro (определяемой по значениям МПК) в отношении возбудителя заболевания, но и от концентрации препарата в крови и тканях. Препаратами, создающими высокие максимальные концентрации в крови после однократного приема внутрь, являются гатифлоксацин (3,4 мг/л) и моксифлоксацин (3,1 мг/л). Для фторхинолонов интегральным параметром, позволяющим наиболее точно предсказать клиническую эффективность, является отношение площади под фармакокинетической кривой «концентрация — время» в интервале от 0 до 24 ч (AUC) к значениям МПК. Экспериментальные и клинические исследования позволили установить, что адекватного клинического эффекта можно ожидать, если величина AUC/МПК в отношении внебольничных респираторных патогенов будет составлять 25 и выше. При применении ранних фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, ломефлоксацина) величина AUC/МПК для S.pneumoniae не достигает 25, что объясняет невысокую клиническую эффективность этих препаратов при пневмококковой пневмонии. В то же время при применении новых фторхинолонов значения AUC/МПК существенно превышают эту величину предиктора эффекта.

Новые фторхинолоны отличаются наиболее сбалансированными клинико-фармакокинетическими характеристиками среди всех эффективных антибиотиков, применяемых для лечения внебольничных респираторных инфекций.

В настоящее время фторхинолоны широко и с успехом применяются в клинической медицине (во внебольничных условиях и стационаре) при лечении больных с различной локализацией инфекций:

— инфекции мочевыводящих путей;

— инфекции, передаваемые половым путем;

— кишечные инфекции;

— инфекции дыхательных путей;

— хирургические инфекции;

— гинекологические инфекции;

— сепсис;

— инфекции центральной нервной системы (ЦНС);

— инфекции у больных с нейтропенией;

— туберкулез и другие микобактериозы;

— другие инфекции (лепра, эндокардит, офтальмологические инфекции и т.д.).

Фторхинолоны применяются с целью профилактики инфекций при урологических вмешательствах и различных инвазивных манипуляциях.

Следует подчеркнуть также высокий терапевтический эффект фторхинолонов в монотерапии, что при чувствительном к фторхинолонам возбудителе инфекции исключает необходимость в комбинированной терапии.

Наиболее важное качество фторхинолонов — это высокая эффективность в монотерапии при инфекциях, вызванных широким спектром аэробных грамотрицательных бактерий, независимо от локализации инфекции; для препаратов, хорошо проникающих через гематоэнцефалический барьер и имеющих инъекционную форму, терапевтический эффект достигается и при гнойных бактериальных менингитах.

Наиболее интересные достижения в области синтеза новых фторхинолонов связаны с получением серии аналогов ципрофлоксацина, т.е. соединений, имеющих циклопропильный радикал в положении 1. В настоящее время широко изучаются в клинической практике грепафлоксацин, моксифлоксацин, клинафлоксацин, гатифлоксацин. Некоторые из них, в частности моксифлоксацин и гатифлоксацин, имеют в качестве заместителя по положению 8 группу ОСН3. Полагают, что эти соединения могут представить значительный интерес с точки зрения высокой антимикробной активности, оптимальной фармакокинетики и низкой токсичности.

Новое поколение ФХ получило название «респираторных» хинолонов, поскольку их антибактериальный спектр включает H.influenzaе, M.catarrhalis с различными профилями устойчивости к ампициллину, атипичные патогены (Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae и др.), многие штаммы пневмококков. При этом в целом они сохранили высокий уровень активности предшественников в отношении энтеробактерий, нейссерий и других групп грамотрицательных бактерий. К препаратам нового поколения относятся тровафлоксацин, грепафло;ксацин, моксифлоксацин, DU-6859, HSR-903, гатифло;ксацин и ряд других соединений, находящихся на разных стадиях изучения [4, 5, 8, 29].

Все новые ФХ обладают широким спектром активности, что позволяет применять их при различных инфекциях, в том числе инфекциях респираторной системы, мочевых путей, кожи и мягких тканей [8]. Лево;флоксацин, моксифлоксацин и гатифлоксацин активны в отношении грамположительных кокков, включая S.pneumoniae, который является основным возбудителем внебольничной пневмонии. Они также действуют на H.influenzae и атипичные возбудители респираторных инфекций — хламидию, легионеллу и микоплазму.

Фторхинолоны являются единственными пероральными препаратами резервного ряда, обладающими бактерицидным действием против M.tuberculosis . Первые данные о том, что ципрофлоксацин оказывает заметное действие на микобактерии туберкулеза, появились в 1984 г ., а в последующие годы стало известно о том, что in vitro активны также офлоксацин, левофлоксацин и спарфло;ксацин [17, 19, 24, 26].

Способность действовать угнетающе на микобактерии туберкулеза обнаружена также у грепафлоксацина, норфлоксацина, пефлоксацина [9, 25].

Более поздние исследования показали, что мокси;флоксацин и гатифлоксацин обладают высокой способностью бороться против многочисленных микроорганизмов, включая M.tuberculosis [13, 27].

В настоящее время фторхинолоны заняли прочное место в ряду препаратов резервного ряда, используемых в лечении больных лекарственно-резистентным, и особенно мультирезистентным туберкулезом. Во фтизиатрической практике до сегодняшнего дня наиболее часто использовались такие препараты, как офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин. Важным свойством фторхинолонов является их воздействие на M.tuberculosis, находящиеся не только во внеклеточном пространстве, но и внутри альвеолярных макрофагов [13, 15]. Спектр действия новых и старых ФХ представлен в табл. 3.
Побочные реакции при приеме ФХ возникают у 3–17 % больных [20]. Наиболее типичными побочными реакциями при приеме фторхинолонов являются желудочно-кишечные расстройства и нежелательные реакции со стороны ЦНС. К другим побочным реакциям, которые появляются менее чем у 1 % больных, относятся кожные реакции, нарушения сердечной деятельности, фотосенсибилизация и гипогликемия. Повышение риска развития побочных эффектов при приеме любого из фторхинолонов наблюдается у больных, страдающих заболеваниями почек или печени.

В целом переносимость ФХ, активных в отношении респираторных возбудителей, хорошая, а нежелательные явления, связанные с лечением, обычно легкие и исчезают после прекращения терапии. При использовании двух хинолонов, которые были изъяты с рынка (темафлоксацина и грепафлоксацина), наблюдались тяжелые побочные эффекты: анафилаксия, удлинение интервала QT и кардиотоксичность. При применении моксифлоксацина и гатифлоксацина вызывает беспокойство риск удлинения интервала QT, поэтому целесообразно избегать назначения этих препаратов больным с удлиненным интервалом QT и гипокалиемией, получающим противоаритмические препараты класса Ia или III (хинидин, прокаинамид, амиодарон, соталол). При применении трова;флоксацина были отмечены случаи гепатотоксичности, однако они не встречались при лечении гатифлоксацином [22, 23].

Одним из наиболее опасных побочных эффектов, связанных с приемом ФХ, является нарушение ритма. Спарфлоксацин стал первым фторхинолоном, влияние которого на интервал QT было изучено на предрегистрационной стадии клинических испытаний. Основанием для изучения кардиотоксичности у людей явились результаты экспериментов на собаках, в которых было выявлено удлинение QT не только при парентеральном, но и при энтеральном введении препарата. К числу лекарственных средств, отозванных с фармацевтического рынка вследствие нежелательного влияния на интервал QT, относится представитель ФХ грепафлоксацин. Он был добровольно отозван производителем на основании 3 сообщений о сердечной аритмии по типу torsade de pointes без летального исхода и 7 сообщений о смертях вследствие сердечных нарушений, связь которых с препаратом оценивалась как возможная [10, 20]. Удлинение интервала QT в настоящее время рассматривают как групповое свойство фторхинолонов [20].

В экспериментах на животных при быстром внутривенном введении все исследованные фторхинолоны вызывали удлинение интервала QT на 2–12 мс [12]. Однако данный эффект разных фторхинолонов существенно отличается [14].

Наиболее выраженный отрицательный эффект на проводящую систему сердца присущ спарфлоксацину и грепафлоксацину. При их применении зарегистрировано наибольшее количество сообщений о развитии тяжелых, в том числе фатальных аритмий [11, 21]. Грепа;флоксацин и спарфлоксацин способны вступать в фармакодинамические взаимодействия с другими препаратами, удлиняющими QT, что может приводить к суммированию эффекта и повышению риска аритмий. В то же время (в отличие от антигистаминных средств) для них не характерны фармакокинетические взаимодействия, приводящие к удлинению QT. Грепафлоксацин, подобно ципрофлоксацину и ряду других фторхинолонов II поколения, может угнетать фермент CYP 1A2 ферментной системы цитохрома Р450, отвечающий за метаболизм теофиллина, однако не вмешивается в метаболизм препаратов, которые взаимодействуют с ферментом CYP 3A4 [18].

Клинические проявления кардиотоксичности также наблюдались при применении левофлоксацина. В литературе описано не менее 12 случаев тяжелых желудочковых аритмий [10 ,11].

В базе данных FDA содержится 15 сообщений о желудочковых аритмиях или остановке сердца при приеме препарата (на 10 млн назначений). Кроме того, 18 аналогичных сообщений связаны с применением смеси лево;флоксацина и офлоксацина [16].

Частота развития аритмий при применении левофло;ксацина, по данным мониторинга побочных реакций, составляет не более 0,3 на 100 тыс. назначений [11].

В специальном исследовании при сравнении ЭКГ 23 пациентов до и после приема левофлоксацина в суточной дозе 500 мг у 4 из них было выявлено удлинение интервала QT более чем на 30 мс, а у 2 — более чем на 60 мс. Абсолютное удлинение интервала до более 500 мс наблюдалось у 4 пациентов. У одного из них, получавшего одновременно амиодарон, развилась аритмия torsades de pointes. Имеющиеся сведения послужили основанием для внесения в маркировку препарата предостережения о редких случаях torsades de pointes. По за;просу FDA риск кардиотоксических эффектов левофло;ксацина будет дополнительно исследован производителем в опытах in vitro и клинических исследованиях [22].

В опытах in vitro по силе блокирующего действия на калиевые каналы гатифлоксацин был сопоставим с ципрофлоксацином и уступал большинству новых фторхинолонов. Опыты на животных и предрегистрационные клинические исследования, включавшие 4000 пациентов, в том числе 139 пациентов с гипокалиемий и 118 пациентов, принимавших одновременно другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, не позволили выявить наличие у препарата проаритмического эффекта [22].

На сегодняшний день широко обсуждается отрицательное влияние ФХ на суставы и сухожилия у детей. Канадские ученые провели исследования по сравнению возникновения данных побочных эффектов у детей при применении азитромицина и ФХ. Согласно результатам исследования, частота возникновения нежелательных лекарственных реакций (НЛР) со стороны суставов и сухожилий при применении фторхинолонов у детей не выше, чем при назначении азитромицина. Однако авторы подчеркивают, что большинство включенных в данное исследование детей, получавших фторхинолоны, были старше 10 лет. Поэтому не исключено, что у детей младшего возраста риск возникновения артро- и тендопатий при лечении фторхинолонами может быть выше, что требует дальнейшего изучения [28].

В этом году опубликованы результаты сравнения эффективности и безопасности применения макролидов, защищенных пенициллинов и фторхинолонов в лечении бактериальных обострений хронического бронхита. В анализ было включено 19 рандомизированных контролируемых исследований. Клиническая эффективность исследуемых препаратов не различалась. Микробиологическая эффективность макролидов была значительно ниже, чем ФХ. При сравнении частоты возникновения рецидивов в течение 26 недель после лечения выяснено, что при одинаковом количестве нежелательных реакций в группе пациентов, получавших ФХ, рецидивы возникали реже, чем у больных, находившихся на лечении макролидами. Лечение защищенными пенициллинами приводило к более частому возникновению диарей, нежели в группах сравнения. Таким образом, метаанализ 19 рандомизированных контролируемых исследований позволил сделать вывод, что краткосрочный эффект при лечении бактериальных обострений хронического бронхита одинаков при назначении ФХ, макролидов и защищенных аминопенициллиов. Но ФХ обеспечивают лучший микробиологический эффект и меньший риск развития рецидивов заболевания. А защищенные пенициллины приводят к более частому возникновению нежелательных реакций [30].

Одним из основных направлений применения ФХ являются заболевания респираторного тракта, актуальность лечения которых по-прежнему остается в центре внимания врачей всего мира.

Внебольничные пневмонии характеризуются распространенностью и высокой смертностью. Исследования показали, что быстрый перевод больных на прием антибиотика внутрь с последующей выпиской из стационара позволяет добиться хороших клинических результатов и снизить затраты. В этих исследованиях изучались различные противомикробные средства, в том числе цефалоспорины III поколения, макролиды и новые фторхинолоны (табл. 4). Для ступенчатой терапии у препарата должны быть следующие свойства: наличие двух форм лекарственного средства, высокая биодоступность при приеме внутрь, активность в отношении возможных возбудителей, доказанная клиническая эффективность, безопасность и хорошая переносимость, минимальное взаимодействие с другими препаратами.

На сегодняшний день во всем мире отмечается рост устойчивости пневмококков. ФХ обладают уникальным среди противомикробных средств механизмом действия, что определяет низкий риск перекрестной устойчивости с препаратами других классов. Основным механизмом развития резистентности к ФХ является изменение структуры мишени действия. Более редко встречается изменение пориновых каналов, в результате чего нарушается проникновение препарата в клетку, а также эффлюкс препарата из клетки.

Новые ФХ активны в отношении S.pneumoniae, а чувствительность к этим препаратам остается высокой. В крупном исследовании по контролю устойчивости возбудителей в США (TRUST) было показано, что только 0,5 % штаммов S.pneumoniae, выделенных при инфекциях дыхательных путей в 1999–2000 гг., были устойчивы к левофлоксацину. Также сегодня стала серьезной проблемой резистентность к макролидам: около 20 % штаммов S.pneumoniae устойчивы к препаратам этой группы, а особенно высока частота устойчивости среди пенициллинрезистентных пневмококков [6, 7]. Высокая эффективность респираторных фторхинолонов подтверждена и российскими учеными. По данным 2005 года, чувствительность основных ФХ к S.pneumoniae в Москве составляет 100 %. Именно поэтому во всех современных рекомендациях различных европейских респираторных обществ, отечественных протоколах 2007 года фторхинолоны занимают одно из ведущих мест в лечении как пневмонии, так и обострений ХОЗЛ [29].

С учетом высокой клинической эффективности на сегодняшний день ФХ занимают достойное место в лечении воспалительных заболеваний различной локализации. Так, во всем мире применение ФХ стало альтернативной терапией пневмонии и хронических обструктивных заболеваний легких при наличии воспаления. В Украине это положение закреплено приказом № 128 от 19.03.2007. Согласно отечественному документу, при лечении пневмонии препаратами выбора являются ФХ ІІІ–ІV поколения. Также при лечении бактериальных обострений ХОЗЛ необходимо назначать респираторные фторхинолоны.