Ретроспективный анализ эффективности адьювантной лучевой терапии при раке почки 14. 00. 40 «Урология» 14. 00. 14-

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава.

Доктор медицинских наук, профессор Александр Васильевич Серегин

Доктор медицинских наук, профессор Андрей Дмитриевич Каприн

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, старший научный сотрудник МНИОИ им. П.А.Герцена Борис Яковлевич Алексеев

Доктор медицинских наук

профессор кафедры Урологии МГМСУ Андрей Владимирович Зайцев

Почтовый адрес: 127449, Москва, ул. Делегатская д.20.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медикостоматологического университета (127006 г. Москва, ул. Вучетича, д.10а)

Автореферат разослан «___» ___________ 2008г.

доктор медицинских наук, профессор Умаханова М.М.

Рак почки (РП) составляет, по данным ВОЗ, 3% всех злокачественных новообразований взрослого населения. Среди опухолей мочеполовой системы РП в России занимает 2-е место, а по смертности находится на 1 месте. С 1992 года по 2003 год заболеваемость данным видом опухоли возросла с 6,6 до 10,2 на 100 тыс. населения. Несмотря на внедрение в практику здравоохранения ультразвукового исследования и компьютерной томографии (КТ), доля больных с местно-распространенными и диссеминированными формами РП составляет более 50%, а результаты лечения РП при III–IV стадии имеют лишь незначительную тенденцию к улучшению: 5-летняя выживаемость колеблется от 12 до 37%.

В 2004г. в России выявлено 15397 больных со злокачественными новообразованиями почки, их доля среди всех злокачественных новообразований составила 3,95% у мужчин и 2,7% у женщин. Прирост абсолютного числа заболевших с 1994 по 2004 год составил 59,5%. Средний возраст больных раком почки -61 год. Ежегодно в России от рака почки умирают 7999 человек, что составляет 2,79% в структуре смертности от злокачественных новообразований. Стандартизированный показатель заболеваемости населения России злокачественными опухолями почки-7,54 (45).

Основным и единственно радикальным методом лечения РП

на сегодняшний день остается хирургический – радикальная нефрэктомия (удаление пораженной почки вместе с мочеточником, окружающей жировой капсулой, лимфоузлами, надпочечником). Однако, результаты хирургического лечения до сих пор остаются неудовлетворительными, так у 30% пациентов при первичном обращении уже диагностируются метастазы. У 50% больных локализованным РП отмечается диссеминация опухолевого процесса после нефрэктомии (32,50). Неудовлетворительные результаты хирургического лечения заставляют искать дополнительные методы лечения рака почки, одним из которых является лучевая терапия. Перспективы лучевой терапии оцениваются неоднозначно, а эффективность существующей лекарственной терапии не превышает 10-15%.

С 1934 года по 1980 имеется около 115 работ посвященных лучевой терапии в комплексном лечении ПКР.

С 1980 по 2000 год около 20 работ посвященных адьювантной лучевой терапии при ПКР.

По данной проблеме имеется небольшое количество работ, что и определяло актуальность нашего исследования.

Вопрос об эффективности лучевой терапии как в плане предоперационной, так и послеоперационной, до настоящего времени остается дискутабельным.

Ряд рандомизированных исследований показали неэффективность послеоперационной лучевой терапии фракциями по 2 Гр до суммарной очаговой дозы 45-50 Гр (Finney R. 1973 г., 1973 г., Mantyla M. et.al., 1977 г., Rafla S.,1970 г., Zhang, Bing-Xing., 1991 г.).

Другие авторы отмечают, что послеоперационная лучевая терапия все же оказывает эффект у части больных (Захарьева ЛГ 1988 г., Eilenberger M. et.al., 1990 г., Turriziani A. et.al., 1990 г., Мавричев А.М. 1993 г., Каприн А.Д. 2006г.). Попытка увеличения лучевой нагрузки до 60 Гр и более приводит к появлению осложнений, связанных с превышением толерантности здоровых тканей (Kjaer M. et.al., 1987 г., Scherer Е. et.al., 1988 г.).

Другие авторы (Maulard-Durdux C. et. al., 1996 г.) доказывают, что при проведении послеоперационной лучевой терапии возникают осложнения, а пятилетняя выживаемость такая же, как и после хирургического лечения.

В нашей работе мы хотели бы оценить эффективность адьювантной лучевой терапии.
Цель и задачи исследования

Определить эффективность адьювантной лучевой терапии у больных раком почки.

1. 
   Проанализировать общую выживаемость больных почечноклеточным раком, получавших адьювантную лучевую терапию, и больных, перенесших только хирургическое лечение.
   
2. 
   Проанализировать специфическую выживаемость больных почечноклеточным раком, получавших адьювантную лучевую терапию, и больных, перенесших только хирургическое лечение.
   
3. 
   Оценить качество жизни пациентов, получавших адьювантную лучевую терапию и пациентов без лучевой терапии.
   
4. 
   Проанализировать выживаемость в зависимости от патоморфологического вида РП в группе пациентов с адьювантной лучевой терапией и в группе пациентов, леченных только хирургическим методом.
   

Проведен ретроспективный анализ эффективности адьювантной лучевой терапии у больных с местнораспространенным почечноклеточным раком Т3аN0М0. Доказана неэффективность адьювантной лучевой терапии. Проведен анализ общей и специфической выживаемости. Выявлены побочные эффекты адьювантной лучевой терапии, ее влияние на качество жизни больных РП. Проанализирована выживаемость больных РП в зависимости от патоморфологического вида опухоли.

Проведенные исследования и полученные при этом результаты позволили определить, что проведение адьювантной лучевой терапии у больных раком почки неэффективно.

1. 
   Проведение адьювантной лучевой терапии больным раком почки не улучшает общую и специфическую выживаемость.
   
2. 
   Проведение адьювантной лучевой терапии не улучшает качество жизни больных раком почки.
   
3. 
   Патоморфологический вид рака почки оказывает влияние на течение заболевания.
   

Результаты научного исследования были доложены на:

1. 
   3-ей Московской Ассамблее « Здоровье столицы » г. Москва декабрь 2004 год.
   
2. 
   Конференции: « Онкоурология: Основные аспекты » в рамках Российского медицинского форума. - 2006 год
   

В завершенном виде диссертация обсуждена на совместной конференции сотрудников кафедры урологии и хирургической андрологии РМАПО и урологических отделений ГКБ им. С.П. Боткина. 23.11.2007 г.

Проведенный ретроспективный анализ показал, что адьювантная лучевая терапия неэффективна при лечении ПКР и не может быть рекомендована для продолжения лечения.

Выявлена зависимость течения заболевания от патоморфологического вида почечно-клеточного рака. У пациентов с светлоклеточным видом рака почки прогноз жизни лучше, чем у пациентов с другими видами почечно-клеточного рака.

Личное участие

Из 259 историй болезни пациентов с раком почки(все оперированы), которые находились в Клинике Урологии с 1993 по 1999 год, проанализированы 108 историй болезни, которые составили группы сравнения. В ходе сбора материалов для диссертационной работы освоены оперативные методы лечения больных раком почки. Планирование и проведение исследований, расчетов, обработка и обсуждение результатов, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.

По теме диссертации в печати опубликовано 11 научных работ, в том числе 1 публикация в журнале рекомендуемым ВАК Минобрнауки России.

Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав с описанием материалов и методов исследования, собственных результатов, заключения, а также выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 121 источник, из них 54 отечественных и 67 зарубежных. Работа иллюстрирована 10 рисунками, 10 таблицами и 7 графиками.

Материалы диссертации составили результаты клинических, лабораторных и морфологических исследований у 108 пациентов, находившихся на лечении в стационаре клиники урологии Российской Медицинской Академии Последипломного Образования на базе ГКБ им. С.П. Боткина с 1993 по 1999 год . За этот период в Клинике Урологии произведено 259 радикальных нефрэктомии, при этом надо отметить увеличение количества больных с ПКР. Если в 1993 году произведено 27 радикальных нефрэктомий, то в 1999 уже выполнено 48.

В наше ретроспективное исследование были включены 55 пациентов с ПКР, которым проведена адьювантная лучевая терапия и 53 пациента с ПКР, перенесших только радикальную нефрэктомию. Всем пациентам произведена нефрэктомия из люмботомического доступа.

Больные, вошедшие в исследование, были разделены на две группы.

-наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах;

-прорастание опухолью капсулы почки, фасции Герота;

-наличие опухолевого тромба в почечной вене или НПВ.

Основное внимание при сборе жалоб и анамнеза обращалось на семейный анамнез заболеваемости ПКР. Также немаловажную роль играло наличие жалоб, характерных для местного и общего распространения рака почки, паранеопластических симптомов

Распределение пациентов в зависимости от сопутствующих заболеваний.

Таблица 4.

Соматические заболевания	С лучевой терапией	Без лучевой терапии
Артериальная гипертензия	15	18
ИБС	23	21
Ожирение	28	30
Язвенная болезнь желудка, 12-перстной кишки, гастрит, хронический панкреатит	4	8
Мочекаменная болезнь	2	2
Сахарный диабет	6	5
Гематологические заболевания	4	5
Варикозное расширение вен нижних конечностей	12	14

Физикальное обследование.

При физикальном обследовании пациента помимо данных об общем состоянии, особое внимание уделялось пальпации, подвижности опухоли почки.

Ультразвуковое исследование выполнялось на аппаратах Toshiba SSA-250 (Япония), LOGIC 400 фирмы «General Electric», фирмы B&K Medical 3533 (Дания), оснащенных режимами цветового допплеровского картирования, импульсного Допплера и «энергетического» цветового картирования

Компьютерная или магнитно-резонансная томографии (КТ и МРТ) проводились всем больным. При этом оценивались такие параметры как: размер опухоли; наличие нескольких опухолевых узлов; признаки распространения опухоли за пределы почки; признаки прорастания опухоли в соседние органы, а также наличие или отсутствие увеличенных лимфоузлов, наличие и протяженность тромбов в почечной вене и нижней полой вене подтверждались МРТ.

Всем больным выполнялась обзорная и экскреторная урография, нисходящая цистография. Они позволяли определить состояние чашечно-лоханочной системы и мочеточников, выявить локализацию, размеры, плотность и количество конкрементов, а также функцию контрлатеральной почки.

При непереносимости пациентами контрастного вещества для определения функционального состояния контрлатеральной почки проводилась Динамическая нефросцинтиграфия, которая осуществлялась с использованием комплекса Те 99-ДТПА или Те 99м пентатех.

Лабораторные методы диагностики включали в себя стандартный набор рутинных методов, а именно: исследование клинического и биохимического анализов крови, коагулограммы, общего анализа мочи.

После обследования больным проводилось оперативное лечение, после чего проводилось патоморфологическое исследование.

Морфологическое исследование удаленных почек производилось в отделении патоморфологии ГКБ им. С.П.Боткина.

Адьювантная лучевая терапия проводилась в Клинике радиологии РМАПО на аппарате Агат-С.

В дозе – 2 Гр, 5 фракций в неделю, суммарная очаговая доза -20-60 Гр. Со средней дозой облучения 48 Гр.

Методика послеоперационного облучения больных раком почки

Задачи и методика адьювантной лучевой терапии определялись в зависимости от стадии заболевания. Если операция выполнена радикально и при гистологическом исследовании операционного препарата не определяется прорастание опухоли в окружающие ткани, но выявлены метастазы в регионарные лимфатические узлы, единственной задачей послеоперационной лучевой терапии является воздействие на зону регионарного метастазирования – лимфатические узлы, расположенные по ходу аорты и нижней полой вены. Облучение регионарных лимфатических узлов проводили с двух противолежащих полей вентрального и дорзального.

Размеры полей варьировали в зависимости от размера тела больного в пределах 6х16 см, 10х20см.

Для определения побочных эффектов адьювантной лучевой терапии проведен сравнительный анализ качества жизни пациентов в двух группах.

Качество жизни, связанное со здоровьем, является одним из ключевых понятий современной медицины, позволяющих дать глубокий многоплановый анализ важных составляющих здоровья, т. е. физиологических, психологических и социальных проблем больного человека. Для оценки качества жизни пациентов, которым проведена адьювантная лучевая терапия и без терапии использовался Общий опросник МОS-SF-36.

Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel», и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 6.0, StatSoft Inc. (США).

При распределении больных по классификации TNM использовалось 6-ое изд. 2002 г.Все больные адаптиованы к классификации 2002 г.

В зависимости от стадии ТNM пациенты были распределены следущим образом.


Распределение больных по TNM .

Рисунок 2.

Все больные с Т2 (III стадией) имели поражение регионарных лимфоузлов: в группе с адьювантной лучевой терапией у 6 пациентов, в группе без лучевой терапии у 4 пациентов.

У пациентов с III стадией (Т3) из 42(76%) пациентов в группе с адьювантной лучевой терапией поражение регионарных лимфоузлов (Т3N1) наблюдалось у 12 больных, во 2 группе без лучевой терапии со стадией (Т3) из 40 пациентов у 15 выявлено поражение лимфоузлов.

У пациентов с IV стадией (T4) из 7 пациентов в группе с адьювантной лучевой терапией у 2 выявлено поражение лимфоузлов и из 9 пациентов без лучевой терапии у 3 выявлены метастазы в регионарные лимфоузлы.

Анализируя 5-ти летнюю выживаемость в 2 –х группах выявлено, что ни один пациент с III стадией Т2N1 и IV стадией Т4 не пережили 5-и лет. Все 22 пациента 1-й группы, и 21 пациент 2-й группы, которые пережили 5-и летний срок имели III стадию заболевания.

Ни один пациент с III стадией заболевания (T2N1M0, и T3N1M0) не пережили 5-и летний срок.

В зависимости от возраста пациенты были распределены на группы Распределение больных по возрасту. Рисунок 3.

После проведения адьювантной лучевой терапии со средней суммарной очаговой дозой 48 Гр. Проведен анализ выживаемости в зависимости от пола. Сравнивали 5-и летнюю выживаемость у мужчин и женщин в группе с адьювантной лучевой терапией и без лучевой терапии. График №1.

Через 5-ь лет наблюдения общая выживаемость у мужчин лучше в группе с лучевой терапией и составила 13 пациентов, а в группе без лучевой терапии 11 пациентов. Сравнивали ракоспецифическую выживаемость у мужчин. График №2.

Через 5-ь лет наблюдения сравнивали общую выживаемость у женщин. График №3.

При анализе выявлено что общая выживаемость у женщин с лучевой терапией 11 пациенток (50%) выше на 2 (10%), чем в группе без лучевой терапии 9 пациенток (40%).

Через 5-ь лет сравнивали ракоспецифическую выживаемость у женщин. График №4.

График №4. Сравнение ракоспецифической выживаемости у женщин.

Анализируя ракоспецифическую выживаемость у женщин через 5-ь лет различий не выявлено.

Сравнивали 5-и летнюю общую и ракоспецифическую выживаемость в 2-х группах. График №5, №6.

График №5. Сравнение общей выживаемости в 2-х группах



График №6. Сравнение ракоспецифической выживаемости в2-х группах..

При сравнении двух групп 5 летняя общая выживаемость составила 39,8% , специфическая 28%, безрецидивная 21% соответственно. Ни один пациент с ΙΙΙ стадией (Т2N1, Т3N1) не прожил более 5 лет.

Все 108 больных были распределены на группы в зависимости от патоморфологического вида почечно-клеточного рака.

Светлоклеточный рак 73( 68%)

Смешанно-клеточный рак 18(17%)

Аденокарцинома 7(7%)

Зернистоклеточный 7(7%)

Анализируя зависимость эффективности адьювантной лучевой терапии от патоморфологического вида почечно-клеточного рака, выявленно, что из 22 пациентов 1 группы переживших, 5 лет, и 21 пациента, пережившего 5 лет, 2 группы (без лучевой терапии)у всех выявлен светлоклеточный вариант ПКР.. (рис.9) Из 33 умерших пациентов 1 группы у 72% имели светлоклеточный ПКР в сочетании с другими формами ПКР. Из 32 пациентов 2 группы у 78% имелось сочетание светлоклеточного варианта с другими вариантами ПКР.

Распределение выживших больных через 5-ь лет наблюдения в зависимости от патоморфологического вида почечно-клеточного рака.

Рисунок 4.

Таким образом у пациентов с светлоклеточный видом рака почки прогноз жизни лучше, чем у пациентов с другими патоморфологическими видами почечно-клеточного рака.

На основании полученных нами результатов можно высказать суждение, что КЖ пациентов после лучевой терапии снижается по сравнению с группой пациентов, не прошедших лучевую терапию, в основном за счет физического компонента здоровья.

1. 
   Комбинированное лечение рака почки включающее радикальную нефрэктомию и лучевую терапию, не увеличивает общую 5-ти летнюю выживаемость больных перенесших только хирургическое лечение, которая соответственно составляет 40,00% и 39,62%.
   
2. 
   Cпецифическая выживаемость у больных РП после комбинированного лечения такая же, как и в группе без лучевой терапии, и составляет 60,00% и 60, 38% соответственно.
   
3. 
   Качество жизни пациентов которым проведена адьювантная лучевая терапия по шкале МОС-SF-36 ниже на 11%, чем у пациентов не прошедших лучевую терапию в основном за счет физического компонента здоровья.
   
4. 
   У пациентов со смешанным видом почечно-клеточного рака при третьей стадии заболевания продолжительность жизни ниже, и составляет в среднем 30 месяцев, чем у пациентов при только светлоклеточном виде почечно-клеточного рака.
   

Практические рекомендации:

1. 
   Проведение адьювантной лучевой терапии не показано больным с ПКР.
   
2. 
   Несветлоклеточные формы ПКР более агрессивны в отношении прогрессирования заболевания и его рецидива, в связи с чем, требуют более тщательного и длительного послеоперационного наблюдения.
   
3. 
   Прогноз и течение болезни у пациентов с светлоклеточным видом ПКР более благоприятное, чем с другими патоморфологическими видами ПКР.
   
4. 
   Адьювантная лучевая терапия ухудшает качество жизни пациентов с ПКР, в основном за счет физического компонента здоровья.
   

1. 
   Роль определения маркеров апоптоза и пролиферации при проведении адъювантной иммунотерапии по поводу рака почки / Серегин А.В., Шустицкий Н.А., Енгай В.А., Мовсесян В.В.// Сборник материалов научно-практической конференции, посвященной 300-летию основания Главного военно клинического госпиталя имени академика Н.Н.Бурденко. 19мая 2006г. Москва.-2006.-С.176-178.
   
2. 
   Эффективность адъювантной лучевой терапии при ПКР /Серегин А.В., Енгай В.А., Мовсесян В.В., Шустицкий Н.А.// Сборник материалов научно-практической конференции, посвященной 300-летию основания Главного военно клинического госпиталя имени академика Н.Н.Бурденко. 19мая 2006г. Москва.-2006.-С.191.
   
3. 
   Клиническое значение аллельного распределения гена GP3А при раке почки / Серегин А.В., Енгай В.А., Мовсесян В.В., Шустицкий Н.А., Кашинцев К.Ю.// Сборник материалов научно-практической конференции, посвященной 300-летию основания Главного военно клинического госпиталя имени академика Н.Н.Бурденко. 19мая 2006г. Москва.-2006.-С.145.
   
4. 
   Диагностическая значимость нового опухолевого маркера: метаболический онкомаркер PTu M2-PK / Серегин А.В., Енгай В.А., Мовсесян В.В., Шустицкий Н.А., Кашинцев К.Ю.// Сборник материалов научно-практической конференции, посвященной 300-летию основания Главного военно клинического госпиталя имени академика Н.Н.Бурденко. 19мая 2006г. Москва.-2006.-С.1134-135.
   
5. 
   Роль факторов апоптоза и пролиферации при проведении адъювантной иммунотерапии по поводу рака почки / Серегин А.В., Шустицкий Н.А., Енгай В.А., Мовсесян В.В.// Материалы 1 конгресса российского общества онкоурологов. 4-5 октября 2006г.-Москва.-2006.-С.157-158.
   
6. 
   Диагностическая значимость нового опухолевого маркера: PTu M2-PK. / Серегин А.В., Енгай В.А., Мовсесян В.В., Шустицкий Н.А., Кашинцев К.Ю.// Материалы 1 конгресса российского общества онкоурологов. 4-5 октября 2006г.-Москва.-2006.-С.158-159.
   
7. 
   Эффективность адъювантной лучевой терапии при почечноклеточном раке / Серегин А.В., Енгай В.А., Мовсесян В.В., Шустицкий Н.А., Кашинцев К.Ю.// Материалы 1 конгресса российского общества онкоурологов. 4-5 октября 2006г.-Москва.-2006.-С.159.
   
8. 
   Роль факторов апоптоза и пролиферации в прогнозе рака почки / Серегин А.В., Енгай В.А., Мовсесян В.В., Шустицкий Н.А., Кашинцев К.Ю.// Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний:V1 региональной научно-практической конференции урологов Западной Сибири: сборник научных трудов под редакцией доктора медицинских наук, профессора А.И. Неймарка. 10-11мая 2007г.-Белокуриха.-2007.-С.264-265.
   
9. 
   Прогностическое значение PLA полиморфизма гена GP3А при раке почки /Серегин А.В., Кашинцев К.Ю., Шустицкий Н.Е., Енгай В.А., Серегин А.А.// Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний:V1 региональной научно-практической конференции урологов Западной Сибири: сборник научных трудов под редакцией доктора медицинских наук, профессора А.И. Неймарка. 10-11мая 2007г.-Белокуриха.-2007.-С.42-43.
   
10. 
    Адъювантная лучевая терапия при почечно-клеточном раке / Проф.Лоран О.Б., Серегин А.В., Енгай В.А.// Ежемесячный научно-практический и публистический журнал «ВРАЧ» май 2007. С.32-35.
    
11. 
    Адъювантная лучевая терапия при почечено-клеточном раке /Серегин А.В., Енгай В.А.// Онкоурология. Материалы VI Всероссийской научно-практичевкой конференции «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОУРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ» ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва МРНЦ РАМН, Обнинск 4-5 октября 2005 г. С.28.