Послеродовой период клинико-иммунологические критерии и профилактика инфекционных осложнений у родильниц 14. 01. 01 «Акушерство и гинекология»

14.01.01 – «Акушерство и гинекология»

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва — 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития»

доктор медицинских наук,

профессор Орджоникидзе Нана Владимировна
доктор медицинских наук,

профессор Ванько Людмила Викторовна

доктор медицинских наук, профессор Новикова Светлана Викторовна

доктор медицинских наук, профессор Ляшко Елена Сергеевна
Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «___»________________2011 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава по адресу: по адресу: 127437, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан «_____»_________________2011г.
Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинский наук, профессор М.М. Умаханова

Послеродовые инфекционно-воспалительные заболевания представляют важную медико-социальную проблему, так как остаются одной из основных причин материнской заболеваемости и смертности [Кулаков В.И. и соавт., 2004; Nicole M.D. et al., 2010; DillenV.J. et al., 2010]. Несмотря на успехи, достигнутые в их диагностике, профилактике и лечении, частота послеродовых инфекций в популяции составляет 3-8%, при патологических родах 10-20%, у женщин с высоким инфекционным риском колеблется от 13,3 до 54,3% [Орджоникидзе Н.В. и соавт., 2001;Yokoe et al., 2001; Faro S. 2005]. Высокая частота послеродовых инфекций связана с увеличением числа женщин с тяжелой экстрагенитальной патологией, хронической генитальной инфекцией, индуцированной беременностью, гормональной и хирургической коррекцией невынашивания, значительным ростом случаев абдоминального родоразрешения, широким и не всегда рациональным использованием антибиотиков с возникновением высокоустойчивых штаммов возбудителей инфекций, применением инвазивных методов исследования в акушерской практике [Краснопольский В.И. и соавт., 2007].

Благоприятным фоном для развития инфекционно-воспалительных осложнений у родильниц является рост аллергических заболеваний и иммунодефицитных состояний. При этом важное значение приобретают особенности иммунного и интерферонового статусов, отвечающих за сохранность компенсаторно-приспособительных механизмов и защитных резервов человеческого организма [Сухих Г.Т. и соавт., 2003].

Повышенная продукция провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления приводит к активации функции эндотелия, изменениям в системе гемостаза с последующим нарушением микроциркуляции и трофики тканей. На этом фоне более выраженными становятся локальные и системные признаки воспаления [Бахрек Е.В., 2009].

Одним из ключевых моментов в развитии воспалительного процесса является активация фагоцитов, проявляющаяся в мобилизации полиморфноядерных нейтрофилов, цитотоксический потенциал которых в значительной степени обеспечивается активными формами кислорода [Szekeres-Bartho J., 2008].

Перспективным в профилактике послеродовых инфекционных осложнений представляется использование иммуномодулирующих препаратов. Наше внимание привлек препарат кипферон, широко используемый в акушерско-гинекологической и хирургической практике [Воропаева Е.А. и соавт., 2006; Кондрашин Ю.И., 2006]. Суппозитории кипферон содержат иммуноглобулины основных 3-х классов (G, А, М) и рекомбинантный человеческий интерферон α-2. Кипферон обладает антибактериальным, противовирусным, противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами. Одним из значимых его воздействий считают стимуляцию механизмов местного и общего иммунитета [Савченко Т.Н. и соавт., 2010]. Все вышеизложенное позволило определить цель настоящего исследования.

1. 
   Определить частоту и факторы риска развития инфекционно воспалительных осложнений у родильниц, наличие их значимых связей с особенностями соматического, акушерского и гинекологического анамнезов, течения беременности и родов.
   
2. 
   Исследовать параметры интерферонового статуса у родильниц с инфекционным риском после самопроизвольных родов и кесарева сечения
   

3. 
   Определить уровни провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6
   

4. 
   Провести сравнительный анализ функционального состояния нейтрофилов лохий у родильниц на фоне и без иммуномодулирующего препарата.
   
5. 
   Изучить динамику микробной колонизации лохий у родильниц при профилактике инфекционных осложнений.
   
6. 
   Оценить эффективность комплексной профилактики осложнений у родильниц с инфекционным риском.
   

Научная новизна

Исследованы в динамике сывороточные уровни интерферона и интерферон-продуцирующая способность лейкоцитов крови, уровни провоспалительных цитокинов и продукции активных форм кислорода у родильниц с инфекционным риском. Впервые изучены на локальном уровне особенности содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α) и продукции активных форм кислорода в лохиях у родильниц.

Показано достоверное снижение интерферон-продуцирующей реакции лейкоцитов у пациенток с послеродовой инфекцией по сравнению с родильницами без осложнений. Выявлены достоверно более высокие значения провоспалительных цитокинов в крови и лохиях, спонтанной и индуцированной опсонизированным зимозаном (ОЗ) продукции АФК в лохиях при манифестации послеродовой инфекции. Установлена выраженная нормализация этих показателей при включении в комплексную профилактику инфекционных осложнений у родильниц иммуномодулирующего препарата,

доказана целесообразность его применения.

Знания о значимых связях послеродовых инфекционных осложнений с особенностями соматического, инфекционного и акушерского анамнеза, возрастом пациенток, течением и исходами беременностей позволяют своевременно сформировать когорту родильниц с высоким риском развития воспалительных осложнений, назначить им профилактические меры. Обоснована целесообразность применения в комплексной профилактике послеродовых инфекций иммуномодулирующего препарата (кипферон). Показано, что его использование позволяет снизить (в 1,6 раза) частоту инфекционно-воспалительных осложнений у родильниц и достоверно сократить сроки их пребывания в акушерском стационаре.

1. 
   Комплексное обследование родильниц с инфекционным риском выявило их клинико-иммунологические особенности. Преобладание в анамнезе инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовых и ЛОР-органов, более высокая частота оппортунистических инфекций, осложнений в родах и послеродовом периоде коррелируют с достоверным снижением интерферон–продуцирующей реакции лейкоцитов, более высокими уровнями провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и лохиях, увеличением продукции активных форм кислорода в лохиях у родильниц.
   
2. 
   Включение иммуномодулирующего препарата (кипферон) в комплексную профилактику инфекционно-воспалительных осложнений у родильниц приводит к нормализации иммунных реакций, участвующих в противоинфекционной защите организма.
   
3. 
   Ранняя (с I-го дня после родов) комплексная профилактика послеродовой инфекции с использованием иммуномодулирующего препарата сопровождается достоверным снижением частоты послеродовых инфекционных осложнений, длительности пребывания пациенток в
   

Диссертация состоит из введения, 6 глав (обзор литературы, материал и методы, клиническая характеристика I и II групп, результаты собственных исследований, обсуждение полученных данных), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 158 страницах компьютерного текста, содержит 32 таблицы, иллюстрирована 18 рисунками. Библиография включает 204 литературных источников, из них 82 отечественных и 122 зарубежных.

В соответствии с поставленной целью работа проводилась в 2 этапа

и всего в исследование было включено 188 пациенток. На I этапе работы

(I группа – 68 пациенток) определяли частоту и факторы риска развития воспалительных осложнений у родильниц, их клинико-иммунологические особенности при реализации послеродовой инфекции. При этом IА подгруппу составили 23 родильницы с инфекционно-воспалительными осложнениями и IБ - 45 пациенток с инфекционным риском, без осложнений.

На II этапе исследований (II основная группа - 100 пациенток), с 1 дня послеродового периода для профилактики инфекционно-воспалительных осложнений всем родильницам назначали ректальные свечи кипферон по 1 суппозитории (500 000 МЕ) 2 раза в день, в течение 5-7 дней. При анализе полученных результатов пациентки основной группы были разделены на 2 подгруппы: IIА – 21 родильница с осложнениями (субинволюция матки, послеродовой эндометрит - ПЭ, раневая инфекция) и IIБ - 79 пациенток без осложнений.

Критериями отбора родильниц с инфекционным риском являлись: отягощенный соматический, гинекологический и акушерский анамнезы, наличие осложнений в период данной беременности и родов. Контрольную группу составили 20 условно здоровых родильниц.

Всем родильницам в динамике (на 1-2 и 5-6 сутки после родов) проводили клинико-лабораторное обследование.

Общеклинические методы исследования включали анализ данных соматического и акушерско-гинекологического анамнезов. При этом учитывали особенности течения и исходы предыдущих беременностей, родов и послеродового периода, наличие в прошлом медицинских абортов и их осложнений, самопроизвольных выкидышей, оперативных вмешательств и др. Особое внимание уделяли перенесенным инфекционно–воспалительным заболеваниям, особенностям течения настоящей беременности и родов, учитывали длительность пребывания в стационаре при лечении в период беременности. У всех родильниц проводили оценку общего состояния, показателей пульса, артериального давления и температуры тела (4 раза в день). Наблюдали за состоянием молочных желез, процессом инволюции матки, учитывали состояние раны на брюшной стенке или промежности, количество и характер выделений из половых путей.

Проводился общий анализ периферической крови и исследование системы гемостаза.

Микробиологическое исследование лохий из полости матки проводили с помощью набора стандартных питательных сред для исследования аэробов, факультативных анаэробов, дрожжеподобных грибов.

Из специальных методов исследования применялись молекулярно-биологические и иммунологические.

Оценка интерферонового статуса (определение уровней сывороточного интерферона и индуцированной продукции ИФН- и ИФН- лейкоцитами периферической крови in vitro) проводилась биологическим методом (Ершов Ф.И. и соавт., 1996).

Концентрацию цитокинов определяли методом ИФА по протоколам, указанным в инструкции по применению наборов. В работе использовались наборы фирмы «ООО Цитокин» г. Санкт-Петербург. Регистрацию результатов проводили на фотометре Biorad M.550, при длине волны 450 нм.

Анализ продукции АФК в лохиях проводили с помощью люминол-зависимой хемилюминесценции, используя ХЕМИЛЮМ-2001.

Диагностику вируса простого герпеса, цитомегаловируса, хламидий,

уреа- и микоплазм проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Ультразвуковое исследование матки родильниц осуществляли на 5-е сутки после родов при помощи приборов «Aloka SSD-650» и «Toshiba-38A».

После кесарева сечения всем пациенткам проводили антибиотикопрофилактику препаратами группы пенициллинов или цефалоспоринов трехкратно, внутривенно, при наличии швов на передней брюшной стенке или промежности – их сухую обработку 5% раствором перманганата калия, а также санацию мягких родовых путей раствором октенисепта. При наличии инфекционно-воспалительных осложнений (эндометрит, раневая инфекция и др.) начинали стандартную комплексную терапию с использованием антибактериальных и дезинтоксикационных средств, по показаниям проводили вакуум-аспирацию содержимого матки, местное лечение водорастворимыми мазями (левомеколь, др.).

Во II (основной) группе в комплекс профилактических мер инфекционно-воспалительных осложнений входил иммуномодулирующий препарат кипферон в виде ректальных свечей (по 500 000 МЕ) 2 раза в день, в течение 5-7 дней.

Оценку эффективности лечения проводили на основе: клинических данных (первичные показатели эффективности); специальных методов исследования, отражающих динамику показателей в процессе лечения родильниц сравниваемых групп (вторичные показатели эффективности).

Все анамнестические, клинические и лабораторные данные были подвергнуты статистическому анализу. Использовали статистический пакет EXCEL 2003 и STATISTICA 6.0. Проводилось сравнение организованных групп данных с использованием статистических непараметрических критериев, не зависящих от характера распределения - точного метода Фишера и критерия хи-квадрат, а также критерия Стьюдента (t-критерия) для нормально распределенных переменных. Вычислялись также коэффициенты корреляции по Спирмену.

Клиническая часть работы выполнена в акушерском обсервационном отделении (руководитель – профессор Н.В. Орджоникидзе) Центра. Лабораторные методы исследования осуществлялись в следующих подразделениях Центра: лабораториях клинической иммунологии (руководитель – академик РАМН, профессор Г.Т. Сухих); микробиологии (руководитель – профессор А.С. Анкирская) и функциональной диагностики (руководитель – профессор В.Н. Демидов).
Результаты исследований и их обсуждение

Возраст пациенток в I, II и контрольной группах колебался от 17 до 44 лет (в среднем в IА подгруппе 29,7±5,2 лет; в IБ – 30,1±6,3лет; во IIА - 29,5±5,0 лет; во IIБ – 30,8±5,3 лет, в контрольной группе - 28,6±4,9 лет). При сравнении частоты и структуры соматической заболеваемости в анамнезе у родильниц с манифестацией послеродовой инфекции (IА и IIА подгруппы) с аналогичными показателями в IБ и IIБ подгруппах (без инфекционных осложнений) выявлено преобладание заболеваний мочевыводящих и ЛОР-органов (p<0,05).

Анализ менструальной функции показал, что возраст менархе у обследованных родильниц в среднем составлял в I группе 12,5±0,9 лет, во II - 13,2±0,2 лет и в контрольной - 12,4±0,3 лет, (р>0,05).

При сравнении частоты гинекологических заболеваний у пациенток I и II групп с контрольной, было выявлено достоверное преобладание эктопии шейки матки, острого и хронического сальпингоофорита, кандидозного вагинита (р<0,05). Из перенесенных генитальных инфекций в обеих группах преобладали уреа- микоплазменная и хламидийная, из хронических вирусных инфекций - герпесвирусная. У пациенток контрольной группы генитальные инфекции отсутствовали. Данные анализа репродуктивной функции не выявили достоверных различий в I и II группах.

Преобладали повторнобеременные пациентки. Частота осложненного медицинского аборта и внематочной беременности у пациенток IА подгруппы была выше, чем в IБ, во IIА- также выше, чем во IIБ, (р>0,05). При этом у повторнобеременных I и II групп показатель медицинских абортов и самопроизвольных выкидышей был достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,05).

У пациенток IА и IIА подгрупп (с реализацией послеродовой инфекции),

по сравнению с IБ и IIБ, в несколько раз чаще встречались хроническая плацентарная недостаточность, хроническая гипоксия плода и преэклампсия, а также осложнения в предыдущих родах - несвоевременное излитие околоплодных вод и патология последа (p>0,05). Анализ течения настоящей беременности показал, что в IА и IIА подгруппах, по сравнению с IБ и IIБ, достоверно (р<0,05) более высокой была частота раннего токсикоза, угрозы прерывания беременности с неоднократным пребыванием в условиях стационара (более 2 недель) и анемии беременных. У родильниц I и II групп в период настоящей беременности наблюдались острые или рецидивы хронических бактериальных и/или вирусных инфекций. При этом у пациенток IА и IIА подгрупп, в отличие от IБ и IIБ, достоверно (р<0,05) чаще встречалась вагинальная инфекция.

При анализе сроков родоразрешения в I, II и контрольной группах достоверных различий не выявлено. Самопроизвольные роды были в IА и IБ подгруппах в 30,5% и 64,4%, во IIА и IIБ – в 42,9% и 44,3%, оперативные роды путем кесарева сечения - в 69,5% и 35,6%; в 57,1% и 55,7% соответственно, (р>0,05). Из осложнений самопроизвольных родов частичное плотное прикрепление плаценты отмечалось лишь у пациенток IА и IIА подгрупп в 2 (8,7%) и 1 (4,8%) случаях соответственно. Среди показаний к операции кесарева сечения у родильниц IА и IIА подгрупп, по сравнению с IБ и IIБ, было выявлено достоверное (p<0,05) преобладание частоты преждевременного излития околоплодных вод и рубца на матке. В I и II группах длительность кесарева сечения не превышала 60 минут, а объем кровопотери - 800 мл.

Послеродовые инфекционно-воспалительные осложнения были в I (IA) группе у 23 (33,8%) родильниц, во II (IIА) группе - у 21 (21,0%), из них у 7 (30,4%) и 9 (42,9%) - после самопроизвольных родов, у 16 (69,6%) и 12 (57,1%) - после операции кесарева сечения. К осложнениям относились: субинволюция матки – у 15 (22,1%) и 13 (13,0%), эндометрит – у 5 (7,4%) и 5 (5,0%) и раневая инфекция - у 3 (4,4%) и 3 (3,0%). При этом в IА подгруппе у 5 (7,4%) родильниц после оперативных родоразрешений ПЭ был средне-тяжелой степени, во IIА - у 4 (4,0%) женщин после кесарева сечения и только у 1 (1,0%) после самопроизвольных родов был ПЭ легкой степени. У 3 (4,4%) родильниц в IА и 3 (3,0%) - во IIА подгруппах отмечалась раневая инфекция и у всех – после кесарева сечения.

Интерес представляло выявление значимых связей послеродовых

осложнений с перенесенными соматическими и гинекологическими заболеваниями, исходами предыдущих беременностей и течением настоящей. Были выявлены значимые связи субинволюции матки с возрастом родильницы ≥30 лет (коэффициент ранговой корреляции Спирмена – r=0,31); обострением хронического пиелонефрита (r=0,45); хроническим аднекситом (r=0,30); ОРВИ (r=0,44); рецидивом генитального герпеса и ЦМВ - инфекцией (r=0,40); преждевременным излитием околоплодных вод (r=0,42); разрывом промежности (r=0,30); дефектом последа с последующей ручной ревизией стенок матки (r=0,48). Установлены значимые связи послеродового эндометрита с рецидивом хронического пиелонефрита (r=0.43); кандидозным вагинитом (r=0,30); хроническим аднекситом (r=0,42), наличием 2 и более медицинских абортов (r=0,45), бесплодием в анамнезе (r=0.33); угрозой прерывания беременности в I триместре (r=0,25); патологией околоплодной среды (многоводие - r=0,56 и маловодие - r=0,43); ИЦН с хирургической коррекцией (r=0,66); ОРВИ (r=0,35) и экстренным кесаревым сечением (r=0,47). Подтверждена значимая связь раневой инфекции с экстренным кесаревым сечением (r=0,26); безводным промежутком >12 часов (r=0,26).

Известно, что профилактическое назначение антибиотиков уменьшает риск развития эндометрита и раневой инфекции, как при плановом, так и при экстренном кесаревом сечении [Costantine M.M. et al., 2008]. Поэтому пациенткам после кесарева сечения проводилась антибиотикопрофилактика в виде трехкратного назначения цефазолина по 1,0г – сразу после кожного разреза, через 12 и 24 часов (у 69,6% - в IА и 57,1% - во IIА; у 35,6% - в IБ и 55,7% - во IIБ). Длительное применение антибиотиков группы пенициллинов (аугментин по 1,2г x 2 раза в сутки в\в) было отмечено в IА подгруппе у 5 (7,4%) родильниц с ПЭ средне-тяжелой степени в течение 5-7 дней, во IIА - у 5 (5,0%) женщин с ПЭ легкой степени, в течение 3-5 дней. У 39 (57,4%) в I и 65 (65,0%) - во II группах антибиотики сочетались с введением метрогила (по 500 мг x 2 раза в сутки, внутривенно капельно, в течение 3 дней). В IА подгруппе после операции кесарева сечения у 5 (7,4%) родильниц с ПЭ средне-тяжелой степени были жалобы на общую слабость и чувство недомогания, повышение температуры тела (от 37,5ºС до 37,9ºС) с ознобом. На фоне проводимого комплексного лечения температура тела снизилась до нормальных величин на 3-4 сутки. У женщин со средне-тяжелой степенью ПЭ лохии были гноевидными и с ихорозным запахом. Нормализация характера лохий наступала на 5-7 сутки. Продолжительность заболевания составляла в среднем 8-9 дней.

Во IIА подгруппе у 5 (5,0%) родильниц с ПЭ легкой степени повышенная температура тела (от 37,5ºС до 37,7ºС) становилась нормальной уже на 2-3 сутки от начала терапии. Нормализация характера лохий наступала через 3-4 дня от начала лечения. Продолжительность заболевания ПЭ легкой степени составляла в среднем 5 дней. При раневой инфекции после операции кесарева сечения отмечалось повышение температуры тела, озноб, отек и гиперемия подлежащих тканей, болезненность в области раны, серозно-гнойное отделяемое. У 2 (3,0%) родильниц в IА и у 1 (1,0%) - во IIА подгруппах было полное расхождение послеоперационной раны, у 1 (1,5%) - в IА и у 2 (2,0%) - во IIА подгруппах - частичное расхождение раны. Вторичное наложение швов было произведено в IА подгруппе 2 (3,0%), во IIА – 1 (1,0%) родильнице.

Включение иммуномодулирующего препарат кипферон в комплекс

лечебных мероприятий у родильниц способствовало снижению частоты инфекционных осложнений, более благоприятному клиническому течению заболевания. Проведенные микробиологические исследования лохий из полости матки выявили рост микроорганизмов в I группе у 15 (50,0%) родильниц, во II группе - у 9 (23,6%, р<0,05). У остальных пациенток было обнаружено отсутствие роста микроорганизмов в аэробных и анаэробных условиях. Всего было выделено 118 штаммов. Установлено преобладание роста энтерококка в I (19,3%) и во II (27,9%) группах, эпидермального стафилококка (10,5% и 9,8%), кишечной палочки (8,8% и 16,4%); золотистый стафилококк, клебсиелла и протей были выявлены в 3 или 5,4% случаев только в I группе сравнения. Синегнойная палочка была обнаружена в I (5,3%) и во II (1,6%) группах, но без достоверных различий. У 15 (22,1%) родильниц с инфекционно-воспалительными осложнениями было выделено 12 штаммов условно-патогенных микроорганизмов (УПМ).

Наиболее частыми из них были в I группе - энтерококк (6,6%) в количестве 10⁴ КОЕ/мл и эпидермальный стафилококк (13,3%) в количестве 10³ КОЕ/мл. На основании приведенных данных можно заключить, что ведущая роль в этиологии эндометрита у родильниц принадлежит УПМ. Во II (основной) группе, на фоне применения кипферона, были выделены только энтерококк – у 2 (5,3%) в количестве 10³ КОЕ/мл и эпидермальный стафилококк – у 1 (2,6%) в количестве 10³ КОЕ/мл.

Развитие и течение инфекционного процесса у родильниц определяется состоянием их иммунной системы. Механизмом, чутко реагирующим на внедрение инфекционного агента в организм, является система интерферонов (ИФН). Оценка интерферонового статуса проводилась у 129 родильниц. В I группе было обследовано 68 пациенток: 23 родильницы с осложненным (IА) и 45 с нормальным (IБ) течением послеродового периода. Представлялось важным оценить эффективность иммуномодулирующего препарата кипферон. Обследована 61 родильница (II группа), из них 21 с осложненным (IIА) и 40 с нормальным (IIБ) течением послеродового периода. Контролем служили 20 практически-здоровых родильниц, у которых послеродовой

период протекал физиологически.

Уровни сывороточного интерферона у родильниц I и II групп в 2 раза превышали значения данного показателя в контрольной группе (р>0,05). Повышение уровня ИФН в сыворотке крови свидетельствует об остроте воспалительного процесса [Ершов Ф.И. и соавт., 1996]. Спонтанная продукция интерферонов во всех исследуемых подгруппах не превышала 4Е/мл. Показатели ИФН-α у пациенток в I (IА и IБ) группе на 2 сутки были в 4,7 и 2,4 раза ниже, чем в контрольной группе (р<0,05). К моменту выписки родильниц в IА подгруппе (с осложненным течением послеродового периода) ИФН-α оставался в 2,4 раза ниже, в IБ - в 1,6 раза ниже, чем в контрольной группе. Уровни ИФН-α у родильниц II (IIА и IIБ) группы на 2 сутки были в 2,2 и 2,3 раза ниже значений контрольной группы (р<0,05). На 5-6 сутки данный показатель во IIБ подгруппе был достоверно ниже, чем во IIА и контрольной группе (р<0,05). Уровни продукции ИФН-γ у родильниц в I (IА и IБ) группе на 2 сутки определялись в 3,3 и 2,6 раза ниже, на 5-6 сутки - в 2,3 и 1,3 раза ниже значений контрольной группы (р<0,05). Во II (IIА и IIБ) группе уровни ИФН-γ на 2 сутки были в 2,8 и 3,0 раза ниже контрольной группы (р<0,05), на 5-6 сутки данный показатель во IIБ подгруппе был достоверно ниже, чем в контрольной группе (р<0,05).

Таким образом, в группе сравнения в периферической крови родильниц выявлено значительное снижение ИФН-α, что свидетельствует об ослаблении неспецифической противоинфекционной защиты организма пациенток. После комплексного лечения с применением антибиотиков, утеротонической, инфузионной терапии и вакуум-аспирации содержимого матки, но без иммуномодулирующего препарата данные показатели при выписке были достоверно ниже контрольной группы (р<0,05). В основной группе, в которой для профилактики послеродовых осложнений применяли кипферон, данный показатель в крови у родильниц при выписке был сопоставим с контрольной группой (р>0,05). Полученные результаты согласуются с данными Т.Н. Савченко и соавт. (2010), которые использовали кипферон в комплексной терапии у женщин с воспалительными заболеваниями половых органов, ассоциированными с хламидийной инфекцией, что позволило авторам получить хороший терапевтический эффект.

Центральную роль в регуляции воспалительного ответа организма играют медиаторы межклеточных взаимодействий – цитокины [Белокриницкая Т.Е. и соавт.,1999; Ковальчук Л.В. и соавт., 2000]. В очагах воспаления происходит рост концентраций провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α) При интенсивных и длительных воспалительных процессах они накапливаются в крови [Сухих Г.Т. и соавт., 2005].

При исследовании провоспалительных цитокинов у всех родильниц

на 2 сутки отмечались их повышенные значения в сыворотке крови и лохиях по сравнению с контрольной группой. При этом, чем выше был риск развития инфекционных осложнений, тем выше был уровень данных цитокинов. Наиболее показательными явились ИЛ-1 и ФНО-. Содержание ИЛ-1 в сыворотке крови у родильниц IА подгруппы, по сравнению с контрольной группой, на 2 и 5-6 сутки было в 1,8 и 8,5 раза выше (р<0,05), а в IБ подгруппе- в 1,6 и 1,8 раза соответственно, (р<0,05). Значения данного цитокина во IIА подгруппе были в 1,8 и 2,3 раза выше, чем в контрольной группе (р<0,05), а во IIБ параметры ИЛ-1 не отличались от контрольной группы (р>0,05). Уровень ФНО-, продуцируемого макрофагами и моноцитами, увеличивается раньше других цитокинов в ответ на инфекционный процесс. В I (IА и IБ) группе уровни ФНО- на 2 сутки были в 2,6 и 1,6 раза выше, на 5-6 сутки - в 10,4и 1,4 раз выше показателей контрольной группы (р<0,05). Во IIА подгруппе параметры данного цитокина у родильниц на 2 и 5-6 сутки были в 1,6 и 1,3 раза выше по сравнению с контрольной группой (р<0,05), во IIБ данный показатель был достоверно

(р<0,05) ниже, чем во IIА и приближался к норме (таблица 1).

# - p<0,05 различий между IIА и IБ подгруппами

Анализ содержания провоспалительных цитокинов в лохиях родильниц групп сравнения и основной обнаружил достоверное увеличение концентрации ИЛ-1β и ФНО-α по сравнению с контрольной (таблица 2). В IА подгруппе отмечался достоверный (р<0,05) рост содержания ИЛ-6, а в IБ подгруппе его концентрация достоверно не изменялась (р>0,05). Во IIА подгруппе на 2 и 5-6 сутки концентрация ИЛ-6 была достоверно (р<0,05) выше по сравнению с контрольной группой, во IIБ подгруппе – на 2 и 5-6 сутки не отличалась от контрольной группы (р>0,05).

# - p<0,05 различий между IIА и IIБ подгруппами

выше по сравнению с контрольной (р<0,05). Во II (IIА и IIБ) группе данный показатель на 2 сутки было также незначительно выше (р<0,05) контрольной группы, на 5-6 сутки - близким к норме (р<0,05).

Уровни ФНО-α в лохиях в I (IА и IБ) группе родильниц были выше на 2 сутки в 1,9 и 1,4 раза, на 5-6 сутки - в 4,1 и 1,2 раза (р<0,05), во IIА подгруппе на 2 и 5-6 сутки были в 1,7 и 1,4 раза выше показателя контрольной группы, а во IIБ - были близки к норме. Анализ полученных данных показал, что рост концентрации провоспалительных цитокинов на 2 сутки и снижение к 5-6 суткам после родов были более выражены на фоне применения иммуномодулирующего препарата.

Таким образом, у родильниц с реализацией послеродовых инфекционных осложнений (IА и IIА), в отличие от родильниц контрольной группы, на 2 и 5-6 сутки отмечалось достоверное повышение уровней провоспалительных цитокинов в лохиях. Включение в комплексную профилактику и терапию осложнений у родильниц кипферона приводило к более быстрой нормализации уровней провоспалительных цитокинов.

Полученные данные свидетельствуют о возможности использования анализа концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и лохиях для ранней диагностики инфекционно-воспалительных осложнений у родильниц, а также о целесообразности применения иммунокоррегирующих препаратов для нормализации вышеотмеченных показателей.

Активация фагоцитов является одним из важных моментов в развитии воспалительного процесса [Burdon C., 2007]. Наиболее быстро при воспалительном ответе мобилизуются полиморфно-ядерные нейтрофильные гранулоциты, цитотоксический потенциал которых в значительной степени обеспечивается активными формами кислорода [Martindale J.L. et al., 2002].

Нами проведена оценка продукции активных форм кислорода

у родильниц в лохиях на 2 и 5-6 сутки после родов. Впервые в нашей работе были выявлены изменения в генерации клетками активных форм кислорода в лохиях у пациенток с послеродовыми инфекционно-воспалительными осложнениями.

Показатели продукции АФК клетками лохий (высокий спонтанный и индуцированный уровни при низком индексе активации) позволили установить, что фагоциты – основные источники АФК в лохиях - могут вносить повреждающий вклад при инфекционно-воспалительных послеродовых осложнениях в виде избыточной продукции АФК (таблица 3).

Таблица 3.

Показатели продукции АФК в лохиях у родильниц II (n=100) и контрольной (n=20) групп (M±SD)

Показатели (усл. ед.)	IIА (n=21)		IIБ (n=40)		Контроль
	2 сутки	5-6 сутки	2 сутки	5-6 сутки	2 сутки	5-6 сутки
Спонтанная АФК	7,63±1,30*	4,38±2,12*	6,00±0,5∞ #	2,77±0,77#	3,73±1,89	2,62±0,92
Индуцированная (ОЗ)	26,44±1,90*	11,2±0,50	22,0±1,50∞#	5,84±3,55∞#	15,3±6,34	13,38±5,11
Индекс активации	7,14±1,05*	4,22±0,96*	5,17±1,83∞ #	4,10±0,95∞	9,55±4,82	5,50±2,01

* - р<0,05 различий между IIА и контрольной группами

∞ - р<0,05 различий между IIБ и контрольной группами

# - р<0,05 различий между IIА и IIБ подгруппами
Послеродовой период является состоянием более низкого оксидативного стресса. При его осложнении ПЭ наблюдается выраженная активация лейкоцитов и увеличение продукции АФК в 3 раза [Ванько Л.В. и соавт., 2010]. Ранее было показано, что ПЭ сопровождается усилением продукции АФК клетками периферической крови, как при активации специфическим агентом, так и в отсутствии активации. Усиление продукции АФК клетка крови у родильниц с ПЭ характеризует острый воспалительный процесс [Сафронова В.Г. и соавт., 2003].

Применение кипферона у родильниц в комплексной профилактике

инфекционно-воспалительных осложнений сопровождалось достоверным

снижением показателей спонтанной и индуцированной продукции АФК

в лохиях, что свидетельствует о нормализации окислительного процесса.

Включение иммуномодулирующего препарата в комплекс мер для профилактики инфекционных осложнений у родильниц снижало их частоту в 1,6 раза. При этом у родильниц IIА подгруппы число койко-дней составило в среднем 8,6±0,1 дней, что достоверно (р<0,05) ниже, чем в IА подгруппе родильниц, не получавших данный препарат (11,3±0,4 дней).

Полученные данные свидетельствуют о том, что эффективность проводимого комплексного лечения зависит не только от правильного подбора антибактериальных препаратов, но и от восстановления иммунологической реактивности организма. Назначение кипферона в комплексной профилактике и терапии инфекционных осложнений у родильниц с признаками иммунодефицита оказывает положительный эффект.

ВЫВОДЫ

1. 
   Статистический анализ особенностей соматического, акушерского и гинекологического анамнеза, течения беременности и родов выявил следующие значимые связи: субинволюции матки с возрастом родильницы ≥30 лет (r=0,31); обострением хронического пиелонефрита (r=0,45); хроническим аднекситом (r=0,30); ОРВИ (r=0,44); рецидивом генитального герпеса и ЦМВ - инфекцией (r=0,40); преждевременным излитием околоплодных вод (r=0,42); разрывом промежности (r=0,30); дефектом последа с последующей ручной ревизией стенок матки (r=0,48). Установлены значимые связи послеродового эндометрита с рецидивом хронического пиелонефрита (r=0.43); кандидозным вагинитом (r=0,30); хроническим аднекситом (r=0,42), наличием 2 и более медицинских абортов (r=0,45), бесплодием в анамнезе (r=0.33); угрозой прерывания беременности в I триместре (r=0,25); патологией околоплодной среды (многоводие - r=0,56 и маловодие - r=0,43); ИЦН с хирургической коррекцией (r=0,66); ОРВИ (r=0,35) и экстренным кесаревым сечением (r=0,47). Подтверждена значимая
   

безводным промежутком >12 часов (r=0,26).

2. 
   При манифестации послеродовой инфекции в сыворотке крови родильниц выявлены достоверное уменьшение показателей интерферон-продуцирующей реакции лейкоцитов и рост уровней провоспалительных цитокинов, что свидетельствует о снижении противоинфекционной защиты организма.
   
3. 
   У родильниц с наличием инфекционных осложнений отмечено достоверное повышение показателей спонтанной и индуцированной продукции активных форм кислорода клетками лохий и уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α) в лохиях, что отражает локальные нарушения иммунитета.
   
4. 
   Применение иммуномодулирующего препарата в комплексной профилактике послеродовых инфекционных осложнений сопровождается достоверным ростом интерферон–продуцирующей активности лейкоцитов крови, нормализацией уровней провоспалительных цитокинов и окислительных процессов в клетках на местном уровне, со снижением роста условно-патогенных микроорганизмов.
   
5. 
   Включение иммуномодулирующего препарата в комплекс мер для профилактики инфекционных осложнений у родильниц снижает их частоту в 1,6 раза, достоверно сокращает сроки пребывания родильниц в стационаре, что свидетельствует об эффективности данного вида профилактики.
   

1. 
   Значимыми в развитии послеродовых инфекционных осложнений являются отягощенный соматический, акушерский и гинекологический анамнез (обострение хронического пиелонефрита, хронический аднексит), возраст беременных >30 лет, осложненное течение беременности и родов, экстренность оперативного родоразрешения, травматическое повреждение мягких родовых путей.
   
2. 
   Необходимо своевременное (с I дня после родов) формирование когорты
   

значимых факторов риска.

3. 
   Для эффективной профилактики воспалительных осложнений у пациенток с инфекционным риском с I дня после родов целесообразно применение иммуномодулирующего препарата (кипферон в суточной дозе 500 000 МЕ, 2 раза в день, в течение 5-7 дней).
   
4. 
   Комплексная профилактика инфекционных осложнений у родильниц
   

1. 
   Басиладзе Е.Н. Анализ инфекционно-воспалительных осложнений у родильниц // Материалы 7-го Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». -М., 2005. -С. 27.
   
2. 
   Орджоникидзе Н.В., Касабулатов Н.М., Басиладзе Е.Н. Профилактика послеродового эндометрита у родильниц с высоким инфекционным риском с применением препарата кипферон // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». -М., 2006.- С. 187.
   
3. 
   Сухих Г.Т., Орджоникидзе Н.В., Матвеева Н.К., Басиладзе Е.Н. Особенности продукции активных форм кислорода в лохиях у родильниц с высоким инфекционным риском при осложненном течении послеродового периода // Материалы 1-го международного семинара «Инфекция в акушерстве и перинатологии». -М., 2007. -С.145-146.
   
4. 
   Матвеева Н.К., Сафронова В.Г., Ванько Л.В., Касабулатов Н.С., Басиладзе Е.Н., Мальцева В.Н., Орджоникидзе Н.В., Сухих Г.Т. Оценка функциональной активности лейкоцитов на системном и локальном уровнях при инфекционно-воспалительных заболеваниях у родильниц // Материалы 1-го международного семинара «Инфекция в акушерстве и перинатологии». -М., 2007. -С.99-100.
   
5. 
   Басиладзе Е.Н., Орджоникидзе Н.В., Логинова Н.С., Королева Т.Е. Состояние интерферонового статуса и оценка профилактической эффективности кипферона у родильниц с высоким риском послеродовых инфекций // Материалы 10-го Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». –М., 2008. -С. 20-21.
   
6. 
   Басиладзе Е.Н., Орджоникидзе Н.В., Матвеева Н.К., Коралева Т.Е. Оценка эффективности кипферон для профилактики послеродового периода у родильниц с высоким риском послеродовых инфекций // Материалы 2-го Международного конгресса по репродуктивной медицине. -М., 2008. -С. 52-54.
   
7. 
   Орджоникидзе Н.В., Басиладзе Е.Н. Современные направления в диагностике, профилактике и лечении послеродовой инфекции // Ж. Российского общества акушеров-гинекологов. –М., -№4, 2005. -С.18-20.
   
8. 
   Касабулатов Н.М., Басиладзе Е.Н., Орджоникидзе Н.В., Ванько Л.В., Королева Т.Е., Логинова Н.С., Матвеева Н.К., Калмыков А.А. Профилактика послеродовой инфекции с использованием комплексного иммуноглобулинового препарата // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology. –М., -№3 (7), 2008. – С. 35-39.
   
9. 
   Басиладзе Е.Н. Послеродовые инфекции: патогенез, диагностика, лечение (обзор литературы) // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology. –М.,- №5 (7), 2008. – С. 68-72.
   
10. 
    Басиладзе Е.Н., Орджоникидзе Н.В., Ванько Л.В. Клинико-иммунологические критерии пуэрперия у родильниц с инфекционным риском // Проблемы репродукции. –М., -№2, 2011. -С. 96-99.