Клинико-динамические характеристики негативных расстройств и нейрокогнитивных нарушений у больных параноидной шизофренией 14. 01. 06 «Психиатрия» (мед науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России)

Официальные оппоненты:

Малин Дмитрий Иванович - доктор медицинских наук, профессор (ФГБУ «Московский НИИ психиатрии» Минздрава России, ведущий научный сотрудник отделения терапии психических заболеваний).

Шмилович Андрей Аркадьевич - кандидат медицинских наук (ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России, доцент кафедры психиатрии и медицинской психологии).

ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России

Защита состоится «____» ___________ 2013 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.05, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу:

115419, г. Москва, ул. Донская, 43.

Почтовый адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская 20, стр.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан _____ ________________2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Гаджиева Уммурайсат Хизриевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Шизофрения, как прогрессирующее хроническое заболевание, имеет высокую социальную значимость, т.к. является одной из наиболее частых причин нетрудоспособности, обладает существенным влиянием на качество жизни семьи больных и несет ощутимую нагрузку на медицинскую и социальную сферы обслуживания. По показателям последних лет, около 40% больных с впервые выявленным психозом в России страдают шизофренией. У многих больных лечение неэффективно или плохо переносится. Средняя длительность активного периода расстройства – более 13 лет, при этом треть больных нуждается в психиатрической помощи в течение жизни; 30% психиатрических госпитализаций в стране приходится на шизофрению. 45% больных шизофренией — инвалиды; 65% из них трудоспособного возраста [Гурович И.Я., Любов Е.Б., 2007]. Затраты на обеспечение данной группы больных огромны и в развитых странах достигают 2% бюджета на здравоохранение [Berman L., Veigner B. и соав, 1997].

В последнее десятилетие отмечается тенденция к сокращению длительности ремиссий и ухудшению их качества. Учащение госпитализаций связано не только с обострением продуктивной симптоматики, но и с декомпенсацией дефицитарных нарушений [Carpenter W.T., 1995]. Улучшение терапевтических результатов шизофрении является достаточно важной задачей здравоохранения. Качество ремиссий и социального функционирования больного в основном определяется выраженностью негативных и нейрокогнитивных симптомов, которые появляются уже после первого приступа шизофрении.

Опубликовано достаточно много работ, в которых показана большая эффективность атипичных нейролептиков в отношении редукции негативных симптомов и нейрокогнитивных нарушений по сравнению с классическими [Кинкулькина М.А., 2002; Lindenmayer J.P., 2007; Riedel M., 2007]. Однако данные литературы противоречивы и в ряде исследований было показано, что эффективность в редукции негативной симптоматики и нейрокогнитивных функций типичных и атипичных нейролептиков не отличается [Geddes J., 2000; Leucht S., 2003].

В литературе неоднократно подчеркивалось, что различия в эффективности могут быть связаны не только с фармакологическими свойствами атипичных нейролептиков, но и с особенностями методологии построения исследований, а также с интерпретацией их результатов [Möller H.J., 1999; Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г., 2006; Lasser R.A., 2007]. Анализ методологии проведенных исследований показал, что работы выполнены на разнородных группах больных и имеют краткосрочный дизайн, модели их построения и способы интерпретации результатов при оценке терапии классическими и атипичными нейролептиками носят противоречивый характер. В результате различные исследования часто с трудом сопоставимы между собой.

Таким образом, актуальность исследования заключается в высокой значимости изучения динамики клинико-динамических характеристик негативных симптомов и нейрокогнитивных нарушениях при психофармакотерапии для психиатрической практики и недостаточной изученностью состояния указанной проблемы.

Изучение динамики негативной симптоматики и нейрокогнитивных нарушений в процессе психофармакотерапии у больных с параноидной шизофренией.

1. 
   Изучить динамику выраженности негативной симптоматики при становлении ремиссии и в период ремиссии при терапии классическими и атипичными нейролептиками.
   
2. 
   Изучить динамику выраженности нейрокогнитивных расстройств при становлении ремиссии и в период ремиссии при терапии классическими и атипичными нейролептиками.
   
3. 
   Определить значимость структуры приступа при оценке негативной симптоматики и нейрокогнитивных нарушений при становлении ремиссии и в период ремиссии.
   
4. 
   Сравнить влияние типичных и атипичных нейролептиков на выраженность негативных симптомов при становлении ремиссии и в период ремиссии.
   
5. 
   Сравнить эффективность типичных и атипичных нейролептиков в отношении редукции нейрокогнитивных нарушений при становлении ремиссии и в период ремиссии.
   

Впервые на основе репрезентативного материала проведено долгосрочное сравнительное исследование динамики негативной симптоматики и нейрокогнитивных нарушений при терапии типичными и атипичными нейролептиками среди однородной группы больных с однотипным диагнозом и типом течения заболевания с учетом клинических признаков наступления ремиссии. Сравнительная оценка выраженности негативных и нейрокогнитивных нарушений проводилась с дифференцированным подходом к первичной и вторичной симптоматике. Для снижения риска возникновения побочных эффектов особое внимание уделялось подбору доз, как атипичного, так и классического нейролептика.

Впервые выявлено влияние различных групп нейролептиков на негативную симптоматику и нейрокогнитивные нарушения в ремиссии в зависимости от клинических особенностей протекания манифестного приступа параноидной шизофрении.

Практическая значимость

Полученные данные позволяют значительно восполнить дефицит представлений о динамике нейрокогнитивных нарушений и негативных симптомов на различных этапах психофармакотерапии, а также влиянии на нее структуры приступа и терапии различными группами нейролептиков. Данные о влиянии терапии на клинико-динамические характеристики негативных расстройств и нейрокогнитивных нарушений позволяют уточнить критерии ремиссии и определить стратегию терапии при различных вариантах течения заболевания.

Оптимизация терапии больных с параноидной формой шизофрении и разработка четких показаний к назначению различных групп нейролептиков позволит не только улучшить качество достигаемой ремиссии, но и значительно снизить затраты на лечение данной группы больных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. 
   Клинико-динамические характеристики негативной симптоматики и нейрокогнитивных нарушений при параноидной форме шизофрении определяются как типом течения приступа, так и вариантом психофармакотерапии.
   
2. 
   Снижение выраженности негативной симптоматики наиболее интенсивно происходит на 4-8 неделе лечения, но продолжается в течение длительного времени после достижения ремиссии.
   
3. 
   Нейрокогнитивные функции снижены у всех больных с манифестным приступом параноидной шизофрении и только некоторые из показателей зрительной и слухоречевой памяти восстанавливаются до нормальных значений после длительной терапии.
   
4. 
   Нейрокогнитивные функции значительно улучшаются после купирования психотической симптоматики, но положительная динамика большей части показателей продолжает наблюдаться в течение 6 месяцев после наступления ремиссии.
   
5. 
   Благоприятный тип течения заболевания является более важным фактором в сравнении с типом фармакотерапии и определяет меньшую выраженность таких проявлений, как негативная симптоматика и показатели нарушения внимания, исполнительной функции, зрительной и слухоречевой памяти у больных параноидной шизофренией в ремиссии.
   

Материалы диссертации представлены на: XXXIV конференции молодых учёных МГМСУ (Москва, 2012 г.), научно-практической конференции с международным участием: «Психиатрия: быть или не быть?» (Ростов-на-Дону, 15-17 июня 2011г), Российской юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической, социальной и военной психиатрии», посвященной 110-летию военной психиатрии (Санкт-Петербург, 09–10 июня 2011), научно-практической конференции с международным участием «Комплексные подходы к стандартизации диагностики и терапии психических расстройств» (Санкт-Петербург, 27-28 октября 2011 г).

Автором лично разработаны идея и дизайн исследования, отобраны пациенты для участия, совместно с патопсихологической лабораторией проведено комплексное клиническое и патопсихологическое обследование 139 больных с манифестным приступом параноидной шизофрении, автором осуществлялось динамическое наблюдение за больными в течение длительного времени и обеспечивалось их динамическое обследование. Автором проведена систематизация и статистический анализ полученных данных с применением современных методик. По результатам работы автором написаны научные труды, подготовлена диссертационная работа.

Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы ГКУЗМО «Центральной клинической психиатрической больницы», в учебно-педагогический процесс кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ФПДО МГМСУ. Разработанные практические рекомендации могут быть использованы в работе психиатров при терапии и реабилитации больных с параноидной шизофренией.

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 — в рецензируемых научных журналах из перечня изданий ВАК при министерстве образования и науки Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертаций.

Диссертационная работа изложена на 213 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, двух глав с изложением полученных результатов исследования, заключения, выводов, списка литературы и приложений. Иллюстративный материал содержит 84 таблиц и 24 рисунков. Список литературы включает 210 источников, из которых 71 на русском, 139 — на иностранных языках.

В исследование включались пациенты: в возрасте от 18 до 65 лет с манифестным приступом параноидной шизофрении с приступообразно-прогредиентным или непрерывным типом течения в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10. На момент включения в исследование было диагностировано наличие обострения шизофрении (суммарная оценка по шкале PANSS не менее 60 баллов при стартовом обследовании). Пациенты, отвечающие этим требованиям, составили группу респондеров. В группу нонреспондеров были включены случаи, которые были выведены из исследования в связи с необходимостью смены терапии из-за ее неэффективности или развития побочных эффектов у данной когорты больных.

В исследование не включались женщины в период беременности и лактации, больные с органическими поражениями центральной нервной системы (ЦНС), пациенты, страдающие алкогольной и/или наркотической зависимостью, сопутствующими тяжелыми острыми и хроническими соматическими заболеваниями, требующими постоянной дополнительной терапии, больные с онкологической патологией, а так же пациенты с высоким риском суицидального и агрессивного поведения.

Все отобранные больные проходили стационарное лечение в остром отделении Государственного Казенного учреждения здравоохранения Московской области «Центральная клиническая психиатрическая больница», дали информированное согласие на участие в исследовании и в дальнейшем амбулаторно наблюдались на базе того же отделения в период с 2008 по 2012 гг.

В соответствии с поставленными задачами и критериями отбора в исследование было включено 139 больных с диагнозом параноидной шизофрении в соответствии с клиническими критериям и критериями МКБ-10, переносящих манифестный приступ параноидной шизофрении.

Методы исследования

Принимая во внимание цель и задачи проводимого исследования использовались клинико-терапевтический, нейропсихологический, клинико-статистический метод. В качестве основных инструментов была использована шкала PANSS и нейрокогнитивные шкалы (тест на беглость речи, тест вербальной памяти, сложная фигура Рея-Остерица, Висконсинский тест сортировки карточек, тест вариабельности внимания).

В случае нормального распределения количественные признаки описывались средним значением (M) и средним квадратическим (стандартным) отклонением (SD) в формате М±SD. Центральные тенденции и дисперсии количественных признаков, не имеющих приближенно нормального распределения, описывались медианой (Ме) и интерквартильным размахом (нижний (LQ) и верхний (UQ) квартили), включающим 50% значений признака в выборке, в формате Ме (LQ; UQ). Сравнение независимых групп по одному признаку проводилось при помощи критерия Стьюдента и непараметрического U-теста Манна–Уитни. Сравнение аналоговых данных проводилось при помощи критерия χ². Критерием достоверности считалось достижение уровня значимости р<0,05.

Характеристика материала исследования

В окончательный анализ вошли 121 респондеров, из них 67 мужчина и 53 женщины. Средний возраст в выборке составил 21,25+3,22 лет. Образовательный уровень пациентов (общее число лет, затраченных на получение образования в школе, средних специальных и высших учебных заведениях) составил 11,23+2,68 года. Более чем у половины была выявлена отягощенность по психическим заболеваниям (62,29% или 79 наблюдений). Продолжительность актуального психотического состояния до начала исследования составила 2,67+1,05 недель.

В зависимости от проводимой терапии было сформировано две терапевтические подгруппы: первая (61 человек) — включала случаи применения типичных нейролептиков для купирования психотической симптоматики и последующей поддерживающей терапии, вторая (60 человек) — случаи применения атипичных нейролептиков.

Среди больных проводилась рандомизация методом конвертов, вероятность попадания в различные терапевтические группы была одинаковой. Среди пациентов, получавших типичные нейролептики в виде монотерапии применялись галоперидол (5-15 мг/сут), трифтазин (10-30 мг/сут) этаперазин (15-30 мг/сут). Из атипичных нейролептиков применялись рисперидон (2-8 мг/сут), оланзапина (5-20 мг/сут), кветиапин (100-600 мг/сут). Антипсихотики назначались в среднетерапевтических дозах, рекомендуемых фирмами-изготовителями. Дозы подбирались индивидуально как минимальные эффективные.

После наступления ремиссии дозы препаратов снижались с терапевтических до поддерживающих. Проводился целенаправленный мониторинг развития экстрапирамидных побочных симптомов, при их развитии допускалось назначение корректора (тригексифенидил) в дозах от 2 мг до 10 мг в сутки. Допускалось назначение антидепрессанта из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (пароксетин) сроком до 8 недель при появлении симптомов постпсихотической депрессии, при условии, что время приема не совпадало с моментом обследования когнитивных функций в точках сравнения.

Клинический и статистический анализ позволили выделить внутри каждой терапевтической группы две подгруппы, отличающиеся по типу течения заболевания. Были выделены подгруппы с благоприятным (малопрогредиентным) и неблагоприятным (с выраженной прогредиентностью) типом течения приступа. К благоприятному типу течения были отнесены приступы с малой систематизированностью бреда, аффективной зараженностью бредовых переживаний, отсутствием разрастания фабулы бреда, острым началом заболевания, обилием галлюцинаций. Среди получавших типичные нейролептики 29 имели благоприятный тип течения (подгруппа ТБ) и 32 неблагоприятный (подгруппа ТН). Среди получавших атипичные нейролептики было 27 пациентов с благоприятным типом течения (подгруппа АБ) и 21  — с неблагоприятным (подгруппа АН). По клинико-демографическим характеристикам подгруппы были сопоставимы между собой.

Оценка нейрокогнитивных и негативных функций происходила ежемесячно. Точками сравнительного анализа были 2 недели терапии, 8 недель (до наступления ремиссии) и через 6 месяцев после наступления ремиссии.

Во всех подгруппах наблюдалась выраженная редукция баллов по подшкалам продуктивной и общей симптоматики шкалы PANSS в процесс психофармакотерапии. По эффективности воздействия на общую и позитивную симптоматику группы нейролептиков не отличались между собой.

Скорость достижения ремиссии была различной в зависимости от типа течения приступа и получаемой терапии: при терапии типичными нейролептиками с благоприятным типом течения заболевания ремиссия достигалась через 10,97±3,7 недель, с неблагоприятным — через 11,59±5,12 недель. При терапии атипичными нейролептиками при благоприятном течении — через 16,32±3,71, при неблагоприятном — через 18,94±4,45недель. У пациентов с неблагоприятным типом течения заболевания при терапии атипичными нейролептиками ремиссия достигалась статистически значимо дольше, чем в трех других подгруппах. У пациентов с благоприятным типом течения заболевания при терапии атипичными нейролептиками скорость достижения ремиссии была статистически значимо ниже, чем при терапии классическими нейролептиками и выше, чем при неблагоприятном типе течения и терапии атипичными нейролептиками. Отличия сроков достижения ремиссии при терапии типичными нейролептиками при разных типах течения заболевания не достигали статистической значимости.

Также было установлено, что снижение выраженности негативной симптоматики наиболее интенсивно происходит на 4-8 неделе лечения, но продолжается в течение длительного времени после достижения ремиссии. Через 2 недели терапии отличий в подгруппах по выраженности негативной симптоматики выявлено не было (таблица 1).

Таблица 1. Выраженность негативной симптоматики по шкале PANSS-N на протяжении исследования в различных терапевтических группах

Через 8 недель после начала терапии выраженность негативных симптомов была статистически значимо ниже в подгруппе АБ по сравнению с тремя другими подгруппами, между которыми не было статистически значимых отличий. Однако после выхода в ремиссию различия в активности действия различных групп антипсихотиков на негативную симптоматику сглаживалось и первостепенную роль играл тип течения заболевания. Для обеих подгрупп с благоприятным течением выраженность негативной симптоматики была статистически значимо ниже, чем у пациентов с неблагоприятными типом течения вне зависимости от типа терапии. Статистически значимых отличий между подгруппами с одинаковым типом течения заболевания обнаружено не было.

Для установления особенностей влияния каждой группы антипсихотиков на когнитивные нарушения у больных шизофренией был проведен анализ данных, полученных при исследовании когнитивных функций в каждой подгруппе пациентов.

С помощью теста TOVA были оценены три показателя внимания: количество пропуска стимула, импульсивные ответы и коэффициент успешности.

Количество пропусков символа в тесте на внимание TOVA через 2 недели лечения во всех терапевтических подгруппах не имели статистически значимых отличий. К концу второго месяца терапии количество пропусков стимула у пациентов, принимавших антипсихотики второго поколения, стало меньше по сравнению с принимавшими типичные нейролептики (р<0,05) вне зависимости от типа течения заболевания (таблица 2). Подобные результаты сходны с данными многих краткосрочных исследований, где показано превосходство атипичных нейролептиков по влиянию на функцию внимания над типичными (Kern R.S., 1999; Rossi A., 1997; Serper M.R., 1997).

Таблица 2. Показатели выполнения теста TOVA (параметр количество пропусков стимула) на протяжении исследования в различных терапевтических группах

В процессе психофармакотерапии после наступления ремиссии и снижения дозировок нейролептиков с терапевтических доз до поддерживающих различия в фармакологических подгруппах сглаживались. Сравнительный анализ между подгруппами после выхода больных в ремиссию показал, что основное влияние на количество пропусков стимула при оценке внимания имел тип течения приступа. Так, количество пропусков стимула было статистически значимо выше в подгруппах с неблагоприятным течением заболевания по сравнению с подгруппой с благоприятным течением приступа вне зависимости от терапии.

Улучшение других показателей внимания происходило равномерно во всех подгруппах. Тип фармакотерапии и вариант течения приступа не оказывали влияния на количество импульсивных ответов и коэффициент успешности при выполнении тестов на внимание TOVA.

При исследовании вербальной ассоциативной продуктивности оценивалось количество слов в категориальной и буквенной частях теста на беглость речи VFT.

Улучшение показателей вербальной продуктивности происходило постепенно. Через 2 недели терапии отличий между подгруппами выявлено не было. Через 8 недель терапии показатель вербальной продуктивности в буквенной части у пациентов, принимавших антипсихотики второго поколения, был выше по сравнению с принимавшими типичные нейролептики (р<0,05) вне зависимости от типа течения заболевания (таблица 3).