Длительная терапия периндоприлом и амлодипином у пожилых с артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа в условиях поликлиники 14. 00. 53 геронтология и гериатрия

Личко Татьяна Николаевна

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московском государственном медико-стоматологическом университете.
Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Конев Юрий Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Семенков Виктор Фадеевич

доктор медицинских наук,

профессор Барт Борис Яковлевич

Ведущая организация

ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского геронтологического научно-клинического центра Росздрава.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат биологических наук ______________ Соколова Н.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Старение человека представляет неизбежный естественный процесс структурных изменений тканей [Шабалин В.Н. 2005].

У больных пожилого возраста сочетание артериальной гипертонии и ИБС с сахарным диабетом 2 типа проявляется полиморфизмом клиники, утяжелением симптомов заболеваний. Приблизительно у 40% пациентов с сахарным диабетом 2 типа имеется ИБС и у 60-75% - артериальная гипертензия [Шестакова М.В., 2001; Arauz-Pachero C., Parrott M.A., Raskin P., 2002; Lopaschuk G.D., Stanley W.C. 2006].

Проблема артериальной гипертонии и ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2 типа является одной из важнейших мировых проблем медицины в связи с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертью у этой категории больных [Дедов И.И., Балаболкин М.И., 2000; Лазебник Л.Б. и соавт., 2002], широкой распространенностью у пожилых пациентов. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в результате атеросклеротического поражения сосудов у пациентов с сахарным диабетом в 2–3 раза превышает аналогичный показатель у лиц, не страдающих этим заболеванием [Маньковский Б.Н., 2002; Серова Л.Д., 2005].

Адекватное снижение артериального давления и жесткий контроль его уровня у пожилых больных с сахарным диабетом 2 типа (менее 130/80 мм рт. ст.) являются основными условиями снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al., 2003; Ishii M., 2000], что убедительно продемонстрировано в исследованиях НОТ [Hansson L., Zanchetti A., 1994] и UKPDS [UK Prospective Diabetes Study Group, 1998]

Специфика лечения артериальной гипертонии в пожилом возрасте имеет свои особенности в связи с физиологическим старением сердца и сосудов, множеством патологических факторов, влияющих на органы и системы организма. При назначении лекарственной терапии больным пожилого возраста необходимо учитывать общие инволютивные процессы, способные изменить фармакокинетику и фармакодинамику, а также понизить пороги ответных реакций [Конев Ю.В., 2005]. Исходя из этого, лечение больных с сахарным диабетом должно быть направлено на защиту органов-мишеней для снижения риска микро- и макрососудистых осложнений заболевания.

Несмотря на большое количество широкомасштабных исследований, проведенных в этой области, и огромные средства, затраченные на борьбу с артериальной гипертонией и ее осложнениями, до сих пор не удается достичь адекватного популяционного контроля над АГ. Даже в случае назначения терапии с учетом всех современных рекомендаций велика вероятность развития феномена «ускользания». В итоге в странах Запада артериальное давление должным образом контролируется менее чем у 30% населения, а в России у 17,5% женщин и 5,7% мужчин больных артериальной гипертензией [ВНОК 2008 г.].

Проблема фармакотерапии артериальной гипертонии у больных старших возрастных групп с ИБС и сахарным диабетом 2 типа особенно актуальна, так как требует назначения метаболически нейтральных препаратов, которых не так уж и много. Кроме того, часто необходимо применять комбинации антигипертензивных препаратов, что связано, с одной стороны, с более низкими уровнями целевого артериального давления, с другой, - с особенностями формирования артериальной гипертонии у больных с сахарным диабетом 2 типа в пожилом возрасте [Brown M.J.,Castaigne A., de Leeuw P.W.et al., 2000].

Основные требования к препарату выбора для лечения АГ у больных пожилого возраста с сахарным диабетом 2 типа состоят в том, чтобы он обладал стойким антигипертензивным действием, не влиял на метаболизм глюкозы, не ухудшал инсулиновую резистентность тканей, ограничивал влияние нейрогуморальных факторов на сердечно-сосудистую систему, снижал активность симпатической нервной системы, уменьшал задержку натрия и воды. К таким лекарственным средствам относятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, которые назначают больным с сахарным диабетом не только с целью лечения артериальной гипертензии, но и как средства профилактики и лечения диабетических микро - и макроангиопатий, и блокаторы медленных кальциевых каналов, которые облада­ют целым рядом преимуществ (снижение инсулинорезистентности, отсутствие отрицательного воздействия на угле­водный, липидный, пуриновый обмены, вазо- и нефропротективное действие, коррекция эндотелиальной дисфункции) [Барт Б.Я. 2008], обосновывающих их применение у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Таким образом, сочетание сахарного диабета 2 типа с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией остается актуальной проблемой клинической медицины. В популяции больных старших возрастных групп с сахарным диабетом 2 типа, страдающих артериальной гипертонией и ИБС, не проводились длительные клинические исследования с оценкой влияния разных классов антигипертензивных препаратов на твердые конечные точки. Указанные обстоятельства послужили предпосылкой для проведения настоящего исследования.

Повысить эффективность лечения путем совершенствования метода длительного амбулаторно-поликлинического наблюдения и лечения ингибитором АПФ периндоприлом и блокатором медленных кальциевых каналов амлодипином пожилых больных, страдающих артериальной гипертонией, ИБС и сахарным диабетом 2 типа.

1. 
   Изучить особенности морфофункционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных пожилого возраста с сочетанной патологией (ИБС, артериальная гипертония и сахарный диабет 2 типа).
   
2. 
   Оценить эффективность терапии периндоприлом и амлодипином и комбинированного лечения для достижения и поддержания целевого уровня АД у пожилых пациентов с сочетанной патологией.
   
3. 
   Оценить влияние терапии периндоприлом и амлодипином на показатели ББИМ у наблюдаемых больных по данным суточного мониторирования ЭКГ.
   
4. 
   Оценить степень регресса сосудистых атеросклеротических проявлений по изменению толщины комплекса имтима-медиа общей сонной артерии на фоне длительной терапии периндоприлом и амлодипином и комбинированного лечения.
   
5. 
   Оценить кардиопротективные эффекты длительной антигипертензивной терапии периндоприлом и амлодипином по уменьшению ИММЛЖ, нормализации геометрии левого желудочка у больных пожилого возраста.
   
6. 
   Выявить динамику показателей липидного и углеводного обмена у пожилых больных с артериальной гипертонией, ИБС и сахарным диабетом 2 типа на фоне длительной терапии периндоприлом и амлодипином.
   
7. 
   Определить взаимосвязь показателей ремоделирования левого желудочка и кратности госпитализаций у данной категории больных при длительном наблюдении на амбулаторно-поликлиническом этапе.
   

1. 
   Впервые в условиях поликлиники проведено комплексное исследование суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, показателей безболевой ишемии миокарда, толщины КИМ общей сонной артерии у больных пожилого возраста с АГ, ИБС, страдающих сахарным диабетом 2 типа.
   
2. 
   Показано, что длительная терапия периндоприлом и амлодипином в условиях поликлиники оказывает положительное влияние на суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, оказывает антиишемическое действие на миокард, вызывает регресс толщины КИМ общей сонной артерии, улучшает показатели липидного обмена и не оказывает негативного влияния на углеводный обмен у пожилых больных с артериальной гипертонией и ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.
   
3. 
   Впервые определен оптимальный подход к длительной терапии пожилых больных с артериальной гипертонией, ИБС и сахарным диабетом 2 типа на амбулаторно-поликлиническом этапе с учетом особенностей суточного профиля артериального давления, морфофункциональных параметров сердца, антиишемического влияния на миокард, регресса толщины КИМ общей сонной артерии, положительного влияния на липидный профиль.
   

В результате проведенного исследования установлено, что длительная терапия периндоприлом и амлодипином, а также комбинированная терапия является эффективной и безопасной у больных пожилого возраста с артериальной гипертонией, ИБС и сахарным диабетом 2 типа, что подтверждено данными суточного мониторирования артериального давления, суточного мониторирования ЭКГ, эхокардиографическим исследованием, дуплексным сканированием БЦА, данными лабораторного обследования.

1. У пожилых больных с артериальной гипертонией, ИБС и сахарным диабетом 2 типа имеются изменения показателей СМАД, структурно-функциональные изменения левых отделов сердца, преобладают безболевые эпизоды ишемии миокарда.

2. Показана высокая клиническая эффективность и хорошая переносимость периндоприла и амлодипина у пожилых больных с артериальной гипертонией, ИБС и сахарным диабетом 2 типа при длительном наблюдении на амбулаторно-поликлиническом этапе.

3. Длительная терапия периндоприлом и амлодипином и комбинированная терапия улучшают показатели кардиогемодинамики, суточный профиль артериального давления, липидный состав крови, оказывают антиишемическое действие на миокард, не влияют на углеводный обмен.

4. 
   Предлагаемая схема ведения пожилых больных с ИБС, артериальной гипертонией, сахарным диабетом 2 типа приводит к снижению частоты госпитализаций в условиях поликлиники.
   

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности городской поликлиники № 227 г. Москвы, а также в педагогической работе кафедры терапии, гериатрии и апитерапии МГМСУ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XI Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (2-4 октября 2006 года, Москва), на ХIII Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (29 сентября - 1 октября 2008 года, Москва), на совместной научно-практической конференции кафедры терапии, гериатрии и апитерапии ГОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ, кафедры госпитальной терапии московского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, ОМО по терапии Комитета Здравоохранения г. Москвы 6 мая 2009 года.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, 1 из которых в журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждений собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 108 отечественных и 175 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 29 таблицами.

В исследование были включены 203 пациента пожилого возраста (68 мужчин и 135 женщин). Средний возраст больных составил 66,8 ±4,2 года. Обследование, клиническое наблюдение и лечение больных проводились в амбулаторно-поликлинических условиях на базе поликлиники № 227 г. Москвы.

Артериальная гипертония 1 степени (систолическое АД 140-159 и/или диастолическое АД 90-99 мм рт. ст.) выявлена у 37 (18,2%) больных. Артериальная гипертония 2 степени (систолическое АД 160-179 и/или диастолическое АД 100-109 мм рт. ст.) отмечалась у 124 (61,1%) человек. Артериальная гипертония 3 степени диагностирована у 42 (20,7%) пожилых пациентов (Рис. 1).


Рис. 1. Распределение больных по степени повышения АД.
Неблагоприятная наследственность по сахарному диабету 2 типа отмечена у 107 (52,7%) больных. Длительность сахарного диабета 2 типа была различной: от впервые выявленного до 30 лет. У наших больных легкое течение сахарного диабета 2 типа диагностировано у 54 (26,6%) пациентов, среднетяжелое - у 149 (73,4%) больных.

Наибольшую группу - 78 (38,4%) человек - составили пациенты с длительностью заболевания сахарного диабета 2 типа от 5 до 10 лет. Длительность сахарного диабета 2 типа до 5 лет имели 59 (29,1%) пациентов; 45 (22,2%) пациентов имели «стаж» болезни от 10 до 20 лет, длительность болезни более 20 лет имели 14 (6,9%) пациентов, у 7 (3,4%) человек диабет выявлен впервые (Рис. 2).

Длительность ИБС менее 5 лет выявлена нами у 23 (10,3%) пациентов, от 5 до 10 лет – у 78 (38,5%) больных, продолжительность заболевания более 10 лет имели 102 (50,2%) человека (Рис. 3).

Анализ полиморбидности показал, что кроме имеющихся основных заболеваний наиболее часто (у 121 или 59,6% пациента) регистрировалось по три сопутствующих заболевания. У 57 больных было выявлено четыре заболевания. По пять заболеваний имели 19 больных, по шесть и более заболеваний отмечено в 2,9% случаях (Рис. 4).

Заболевания органов дыхания выявлены у 35 (17,2%) человек; болезни органов пищеварения (чаще в виде хронического гастрита и язвенной болезни) у 78 (38,4%) пациентов. Воспалительные заболевания урогенитального тракта отмечены у 102 (50,2%) пациентов (Рис. 5).

За 1 неделю до включения в исследование больным отменяли гипотензивные лекарственные средства. Пациентов считали включенными в исследование при условии стабильности состояния и соответствия всем критериям включения. После обследования больных случайным методом разделили на две группы. Первую группу составил 101 больной. К их основной терапии, соответствующей стандартам лечения ИБС и сахарного диабета 2 типа (антиагреганты, нитраты, кардиоселективные бета-блокаторы, сахароснижающие средства), добавлялся ингибитор АПФ периндоприл (8 мг в сутки). Пациенты II группы, куда вошли 102 человека, принимали БМКК амлодипин (5 или 10 мг/сут. в зависимости от степени повышения АД: при АГ 1 ст. назначали 5 мг, больным с АГ 2-3 ст. – 10 мг/сут.). Через 1 месяц терапии при недостижении целевого уровня АД или при снижении систолического АД менее 20 мм рт. ст., диастолического менее 10 мм рт. ст. больных переводили в третью группу, в которой проводилась комбинированная терапия указанными препаратами – периндоприлом 8 мг и амлодипином 5 мг. Доза амлодипина в одноименной группе и в группе комбинированной терапии титровалась до 10 мг в течение следующего месяца.

Численный состав групп распределился следующим образом. В I группу вошли 58 пациентов, получающих в качестве длительной терапии периндоприл. Вторую группу составили 63 пациента, получающие амлодипин. В третью группу вошли 82 больных, принимающие комбинацию препаратов периндоприл/амлодипин (Рис. 6). При отсутствии признаков непереносимости препаратов лечение продолжали 48 месяцев с промежуточным контрольным обследованием на 6, 12, 24, 36 и 48 месяц терапии.


Рис. 6. Дизайн исследования.
В группе периндоприла оказались 16 (27,6%) больных с АГ 1 степени, 2 степень диагностирована у 38 (65,5%) пациентов, 3 степень – у 4 (6,9%) человек. В группе амлодипина больные по степени тяжести АГ распределились следующим образом: 18 (28,6%) человек с АГ 1 ст. и 45 (71,4%) пациента с АГ 2 ст. В группе комбинированной терапии периндоприл/амлодипин преобладали более тяжелые больные: АГ 1 ст. имели 3 (3,7%) больных, АГ 2 ст. выявлялась у 41 (50,0%) больного, АГ 3 ст. диагностирована у 38 (46,3%) человек (Рис. 7).



Рис. 7. Распределение больных в группах в зависимости от степени тяжести АГ.
Все пациенты прошли обследование, которое включало в себя общепринятые биохимические показатели, определявшиеся унифицированными методами, суточное мониторирование АД, суточное мониторирование ЭКГ, эхокардиографическое исследование, дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий. Для проведения биохимических анализов крови использовался биохимический анализатор «Clima MC15» производства фирмы "RAL" (Испания).

Суточное мониторирование АД проводили с помощью комплекса амбулаторного мониторирования АД «ДОН» МД-01 Медиком (Россия). Анализировали следующие показатели: средние дневные и ночные значения систолического и диастолического АД, индексы времени гипертонии, вариабельность, пульсовое АД и суточный ритм АД.

Анализ холтеровского суточного мониторирования проводили с использованием комплекса амбулаторного мониторирования ЭКГ «КАМА» КР-01 Медиком (Россия) [Мурашко В., Струтынский А., 2000]. Оценивали количество эпизодов безболевой ишемии миокарда, их среднюю продолжительность в минутах, максимальную степень смещения сегмента S -T (мкВ), среднюю и общую продолжительность эпизодов безболевой ишемии миокарда, ЧСС во время эпизода ишемии миокарда

Эхокардиографическое исследование и дуплексное сканирование экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий выполняли на ультразвуковом сканере «Aloka 1700» (Aloka Systems, Япония).

Влияние терапии периндоприлом и амлодипином на частоту госпитализации рассчитывалась как разность между частотой госпитализации за каждый год лечения и частотой госпитализаций в течение последних 12 мес. перед исследованием, определяемая для каждой группы отдельно, выражалась в процентах.

Полученные цифровые данные обрабатывали при помощи пакета статистических программ Statistica for Windows. Полученные цифровые данные обрабатывали методом вариационной статистики Для оценки достоверности отличий использовали доверительный коэффициент Стьюдента (t) и величину вероятности (р). Для получения характера взаимосвязи между изученными показателями вычисляли коэффициенты корреляции. Во всех процедурах статистического анализа за уровень значимости принимали р<0,05.

Из 203 обследованных нами больных полный 48-месячный курс терапии прошли 178 человек. Три человека выбыли из исследования из-за отсутствия комплайентности к лечению. Семь человек прервали лечение из-за развития побочных эффектов: четверо– из-за сухого надсадного кашля (по два человека из группы периндоприла и комбинированной терапии), трое – в связи с периферическими отеками (из группы амлодипина). У пяти пациентов (трех из группы периндоприла и двух из группы амлодипина) на втором году терапии развилась толерантность к лечению, из-за чего терапия корректировалась препаратом другой группы, но из исследования больные исключались. Зарегистрировано 4 смерти, основной причиной которых стали сердечно-сосудистые заболевания, один больной умер в результате онкологического заболевания. Двое больных перенесли не угрожающий жизни инфаркт миокарда: по одному из групп периндоприла и комбинированной терапии. Один пациент из группы комбинированной терапии перенес ОНМК. Все три пациента из исследования были исключены. За четырехлетний период наблюдения на инсулинотерапию перешли трое пациентов: один из группы периндоприла и двое из группы комбинированной терапии. Средняя доза амлодипина составила в одноименной группе составила 8,3 мг/сут., а в группе комбинированной терапии – 7,4 мг/сут., доза периндоприла в двух группах составила 8 мг/сут.

Исходно показатели СМАД во всех группах достоверно не различались. Исследовались среднесуточные значения, которые в группе периндоприла составили по САД 147,4±7,8 мм рт. ст., по ДАД – 93,3±4,7 мм рт. ст., в группе амлодипина средние показатели САД и ДАД были равны соответственно 149,6±6,3 и 94,7±4,6 мм рт. ст., в группе комбинированной терапии периндоприл/ амлодипин эти показатели для САД и ДАД составили 152,8±7,6 и 97,2±3,9 мм рт. ст. соответственно

Наиболее значимое снижение АД в дневные и ночные часы произошло к 6 мес. терапии во всех группах в дневные и ночные часы и сохранялось на всем этапе наблюдения (Рис. 8).

Среднедневные показатели АД в группе периндоприла к 6 мес. терапии снизились на 20,5/9,1 мм рт. ст., к 12 мес. уменьшение произошло на 23,2/8,9 мм рт. ст., к 24 мес. – на 23,7/9,8 мм рт. ст., к 36 мес. – на 24,1/10,3 мм рт. ст., к 48 мес. лечения снижение произошло на 24,8/12,0 мм рт. ст. (Рис. 8).

Среднедневные показатели в группе амлодипина к 6 мес. терапии уменьшились на 23,4/8,9 мм рт. ст., к 12 мес. снижение произошло на 24,2/11,1 мм рт. ст., к 24 мес. – на 24,9/11,6 мм рт. ст., к 36 мес. – на 26,0/11,5 мм рт. ст., к 48 мес. лечения – на 26,2/12,4 мм рт. ст. (Рис. 8).

В группе комбинированной терапии периндоприл/амлодипин снижение среднедневных показателей к 6 мес. терапии произошло на 33,3/12,9 мм рт. ст., к 12 мес. эти показатели уменьшились на 31,9/15,4 мм рт. ст. от исходного, к 24 мес. – на 35,0/16,0 мм рт. ст., к 36 мес. - на 36,3/16,4 мм рт. ст., к 48 мес. – на 33,8/16,8 мм рт. ст. (Рис. 8).

Снижение средненочных показателей АД в группе периндоприла к 6 мес. лечения составило 9,4/10,5 мм рт. ст., к 12 мес. эти показатели уменьшились на 10,9/12,1 мм рт. ст., к 24 мес. – на 11,2/13,0 мм рт. ст., к 36 мес. – на 11,9/13,5 мм рт. ст., к 48 мес. терапии снижение составило 13,2/14,2 мм рт. ст. (Рис. 8).

Средненочные показатели в группе комбинированной терапии периндоприл/амлодипин уменьшились по сравнению с исходными к 6 мес. терапии на 16,9/7,8 мм рт. ст., к 12 мес. лечения снижение произошло на 18,9/16,5 мм рт. ст., к 24 мес. – на 20,3/16,8 мм рт. ст., к 36 мес. – на 20,5/19,1 мм рт. ст., к 48 мес. - на 20,8/19,4 мм рт. ст. (Рис. 9).

К концу периода наблюдения в группе периндоприла относительное снижение среднесуточных показателей произошло для САД на 12,9%, для ДАД на 13,8%.Среднедневные показатели в этой группе уменьшились на 15,6 и 12,5% для САД и ДАД соответственно, средненочные показатели – на 9,9% для САД и 16,0% для ДАД. Среднесуточные значения АД в группе амлодипина для САД и ДАД уменьшились соответственно на 13,6 и 14,2%. При этом среднедневные САД и ДАД снизились на 16,1 и 12,7%, а средненочные – на 10,4 и 16,4% соответственно. Для группы комбинированного лечения периндоприл/амлодипин снижение среднесуточных показателей САД и ДАД произошло на 18,6 и 19,6% соответственно; среднедневные показатели САД и ДАД снизились на 20,1 и 16,8%, средненочные – на 15,1 и 20,9% соответственно для САД и ДАД.

Процент больных, достигших целевых уровней АД<130/80 мм рт. ст., был более высоким в группе, получающей комбинированную терапию, - 75,0% (54 пациента). В группе периндоприла он составил 61,5% (32 человека), в группе амлодипина – 66,7% (36 пациентов).

В нашем исследовании к 48 месяцам лечения с применением постоянных доз препаратов во всех группах, ответ на гипотензивную терапию был более выражен в группе, получающей комбинированную терапию периндоприл/амлодипин. Результаты наших исследований по снижению АД менее значительны, по сравнению с литературными данными, и, возможно, связаны со значительной рефрактерностью артериальной гипертонии у пожилых больных с сахарным диабетом 2 типа к действию антигипертензивных препаратов.

Отмечены высокие показатели нагрузки давлением, сопоставимые по группам. Индекс времени (ИВ) САД в дневные часы составил 66,4±4,3, 67,2±3,3 и 69,7±4,1% в группе периндоприла, амлодипина и комбинированной терапии соответственно, показатели для ДАД соответственно 55,2±5,6, 56,7±5,2 и 58,1±5,7%. Были выявлены следующие показатели ИВ САД в ночное время: 64,6±2,3% в группе периндоприла, 66,8±2,8% в группе амлодипина и 67,3±2,5% в группе комбинированного лечения периндоприл/амлодипин, а также ИВ ДАД: 48,3±2,4, 46,7±2,2 и 48,6±1,9% соответственно этим группам.

На фоне лечения периндоприлом ИВ систолического и диастолического АД к концу периода наблюдения в дневное время достоверно снизился на 37,1 и 25,6% соответственно. При лечении амлодипином снижение этого показателя произошло для САДд и ДАДд соответственно на 36,7 и 30,9%. На фоне комбинированной терапии ИВ систолического и диастолического АД в активный период уменьшился достоверно на 43,3 и 34,6% соответственно. Индекс времени в ночные часы в группе периндоприла для САД и ДАД снизился в концу периода наблюдения на 33,8 и 20,6%. В группе больных, получающих амлодипин, снижение ИВ для САДн и ДАДн произошло соответственно на 34,3 и 17,4%. В группе комбинированного лечения периндоприл/амлодипин ИВ для САДн и ДАДн уменьшился на 44,1 и 25,9% соответственно. Наибольшее снижение ИВ произошло на фоне комбинированной терапии в ночные часы по систолическому АД.

Отмечены и высокие показатели вариабельности дневных цифр АД (ВСАДд - 18,8±2,0, 17,6±1,4 и 18,2±2,3 мм рт. ст.; ВДАДд - 13,4±1,4, 14,8±1,7 и 14,6±1,8 мм рт. ст.). Показатели вариабельности АД в ночное время составили по САД 12,3±2,2 , 13,6±1,8 и 14,9±1,3 мм рт. ст. соответственно в группах периндоприла, амлодипина и комбинированной терапии, и ДАД 8,3±1,5, 9,6±1,3 и 9,4±1,1 мм рт. ст. соответственно трем группам.

Антигипертензивная терапия положительно влияла на показатели вариабельности АД. Достоверно снизилась вариабельность САД и ДАД в дневное и ночное время во всех трех группах. Показатель вариабельности АД к 48 мес. терапии в группе периндоприла для САД и ДАД в дневные часы уменьшился соответственно на 40,4 и 29,9%. В группе амлодипина снижение этого показателя произошло на 36,4 и 35,1%. В группе, получающей комбинированную терапию, уменьшение вариабельности для САДд и ДАДд составило 49,5 и 46,6% соответственно.

В ночной период снижение вариабельности в группе периндоприла для САД и ДАД произошло на 26,0 и 22,9% соответственно. В группе амлодипина этот показатель снизился для САДн и ДАДн соответственно на 30,9 и 35,4%. Комбинированная терапия периндоприл/амлодипин привела к снижению ВСАДн и ВДАДн соответственно на 54,4 и 43,6% (Рис. 9).

Исходно во всех группах были пациенты с нарушением двухфазного ритма в виде недостаточного снижения АД ночью и ночной гипертонией, а также в виде ночной гипотонии. По величине исходного суточного индекса (СИ) САД были выделены следующие группы больных: dippers – 96 человек (53,9%), non–dippers – 43 пациентов (24,2%), night–peakers – 10 больных (5,6%), over–dippers – 29 человека (16,3%); СИ ДАД: dippers – 87 пациента (48,9%), non–dippers – 64 больных (35,9%), night–peakers – 12 больных (6,7%), over–dippers – 15 человек (8,5%).

К 48 месяцам терапии число dipper в группе периндоприла увеличилось по САД и ДАД соответственно на 17 (32,7%) и 16 (30,8%) пациентов; в группе, получающей амлодипин, соответственно по САД и ДАД - на 20 (37,0%) и 19 (35,2%) человек. В группе комбинированной терапии периндоприл/амлодипин число dipper возросло по САД и ДАД на 29 (40,2%) и 30 (41,7%) человек соответственно (Рис. 10,11).


Рис. 10. Распределение больных по СИ САД до и после лечения.


Рис. 11. Распределение больных по СИ ДАД до и после лечения.
Таким образом, выявлено модулирующее влияние периндоприла и амлодипина на суточный профиль АД при длительном лечении, что согласуется с данными литературы [Кубышкин В.Ф. и соавт., 2003; Андреева О.Н., 2006]. У больных с исходно нормальным суточным ритмом отмечалось сохранение достаточного снижения АД в ночное время. На фоне терапии больные с ночной гипертонией (night-peaker) перешли в группу с недостаточным снижением АД в ночное время (non-dipper) во всех трех группах.

По данным суточного мониторирования ЭКГ эпизоды ББИМ исходно зарегистрированы у 109 (61,2 %) больных. К завершению этапа наблюдения у всех больных отмечалось достоверное и выраженное уменьшение как количества, так и продолжительности эпизодов ББИМ. Количество эпизодов безболевой ишемии миокарда у больных в группе периндоприла через 6 мес. терапии уменьшилось на 6,0%, с 5,0±1,13 до 4,7±1,03; достоверно снизился этот показатель к 12 мес. до 4,5±1,14 (-10,0%), к 24 мес. терапии снижение произошло до 4,4±1,13 (-12,0%), p<0,05, к 36 мес. – до 4,3±1,07 (-14,0%), p<0,005, к 48 мес. – до 4,2±1,05 (- 16,0%), p<0,0005. В группе амлодипина уже к 6 мес. лечения количество эпизодов ББИМ высокодостоверно снизилось на 23,1%, с 5,2±1,43 до 4,0±1,16, p<0,005; к 12 мес. – уменьшение произошло до 3,8±1,17 (-26,9%); к 24 мес. – до 3,7±1,14 (-28,8%); к 36 мес. – до 3,5±1,13 (-32,7%), результат сохранялся к 48 мес. терапии, составив 3,5±1,02 (-32,7%). В группе, получающей комбинированную терапию периндоприл/амлодипин, количество эпизодов ББИМ к 6 мес. лечения достоверно уменьшилось на 29,1%, с 5,5±1,37 до 3,9±1,32, p<0,0005; к 12 мес. снижение произошло до 3,6±1,25 (-34,5%); к 24 мес. - до 3,4±1,17 (-38,2%); к 36 мес. – до 3,3±1,18 (-40,0%); к 48 мес. – до 3,2±1,02 (-41,8%) (Рис. 12).

У больных пожилого и старческого возраста прогноз при безболевой ишемии может быть более серьезным, так как с возрастом происходит повышение порога болевого восприятия [Лупанов В.П., 2001]. В результате проведенного лечения нами получены данные о наличии антиишемического эффекта амлодипина и периндоприла у пожилых больных, в том числе за счет коррекции АГ, провоцирующей ишемию миокарда.

Выраженный коронаролитический эффект амлодипина обусловлен высокой селективностью в отношении гладкомышечных клеток артериол. Препарат снижает кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения [Golgsmith S.R. 1995].

Периндоприл тормозит выход норадреналина и уменьшает выраженность ишемии миокарда, снижая коронарную и системную вазоконстрикцию и устраняя гемодинамическую перегрузку сердца [Guidelines on the management of stable angina, 2006].

Эффективность антигипертензивных препаратов у больных артериальной гипертонией определяется не только достижением целевых уровней АД, но и влиянием на процессы сердечно-сосудистого ремоделирования. Все включенные в исследование больные имели признаки гипертрофии ЛЖ по данным ЭхоКГ. При анализе данных ЭхоКГ у 124 (69,7%) больных морфофункциональные изменения были классифицированы как концентрическая гипертрофия. У 15 (8,4%) больных выявлен вариант эксцентрической гипертрофии. Концентрическое ремоделирование было установлено у 20 (11,2%) больных. У остальных 19 (10,7%) больных геометрия миокарда была нормальной (Рис. 13).

Рис. 13. Распределение больных с разными типами геометрии ЛЖ по группам до и после лечения.
На фоне длительной терапии отмечалась положительная динамика в геометрии ЛЖ. В группе периндоприла к концу периода наблюдения нормальная геометрия ЛЖ отмечена у 27 (51,9%) больных против 6 (11,5%) пациентов исходно. В группе комбинированной терапии количество больных с нормальной геометрией увеличилось с 7 (9,7%) человек до 39 (54,3%). В группе амлодипина не наблюдалось такого существенного улучшения этого показателя, хотя отмечалось увеличение числа пациентов с нормальной геометрией ЛЖ с 6 (11,1%) до 12 (22,2%).

Исходно выявлен высокий показатель ИММЛЖ, который с среднем составил 146,4±7,35 кг/м². При анализе динамики ИММЛЖ нами выявлено достоверное уменьшение данного показателя во всех исследуемых группах. В группе периндоприла к 48 месяцам терапии снижение произошло на 17,3%, или на 25,7 кг/м². В группе, получающей амлодипин, ИММЛЖ к концу периода наблюдения уменьшился на 11,8% или на 17,4 кг/м² по сравнению с исходным. В группе комбинированной терапии периндоприл/амлодипин этот показатель после 48-месячной снизился на 24,2% или на 32,8 кг/м² по сравнению с исходным (Рис. 14).

На фоне длительной терапии отмечено снижение конечно-систолического размера. Наибольшее снижение КСР отмечалось в группе комбинированной терапии: с 4,18±0,47 см в начале исследования до 3,23±0,12 см к 48 месяцам терапии (-22,7% или -0,95 см) (Рис. 14).



Рис. 14. Изменение морфометрических показателей ЛЖ и ИММЛЖ к 48 мес. гипотензивной терапии (в процентах от исходных данных).
В группе периндоприла КСР к концу периода наблюдения уменьшился на 17,9% или на 0,73 см. В группе амлодипина показатель КСР снизился на 11,9% или на 0,49 см (Рис. 14). Процент передне-заднего укорочения ЛЖ в систолу увеличился во всех группах и составил к концу периода наблюдения в группе периндоприла, амлодипина и комбинированной терапии соответственно

33,74, 29,42 и 35,28%.

В течение всего периода исследования отмечена тенденция к увеличению такого параметра сократительной функции миокарда как ФВ. К 48 мес. терапии в группе периндоприла этот показатель увеличился на 11,4%, в группе амлодипина – на 5,6%, , в группе комбинированной терапии периндоприл/амлодипин - на 14,0% (Рис. 14).

Известно, что у больных артериальной гипертонией с ГЛЖ риск развития инсульта возрастает в 5 раз по сравнению с больными артериальной гипертонией без ГЛЖ [Суслина З.А, Варакин Ю.Я., Максимова М.Ю. и др., 2004], поэтому периндоприл и амлодипин, уменьшая массу гипертрофированного левого желудочка, способны улучшать прогноз кардиоцеребральных осложнений.

Комбинированное лечение в значительно большей степени, чем терапия отдельными препаратами, приводило к постоянному и равномерному снижению ИММЛЖ.

Литературные данные о влиянии антагонистов кальция на структурно-функциональное состояние ЛЖ противоречивы. Однако в ряде исследований показано снижение ИММЛЖ на фоне терапии амлодипином. В нашем исследовании терапия амлодипином привела к регрессу ГЛЖ за счет уменьшения толщины стенок ЛЖ, отмечена тенденция к улучшению геометрии ЛЖ при длительной терапии.

В начале исследования толщина комплекса интима-медиа в группе периндоприла составила 1,18±0,23 мм, в группе амлодипина – 1,19±0,20 мм, в группе комбинированной терапии – 1,18±0,22 мм. Значимые проявления уменьшения толщины комплекса интима-медиа выявлялись к 24 мес. терапии, максимальный эффект достигнут к 48 мес. лечения. За период наблюдения отмечалось замедление увеличения и тенденция к уменьшению толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии. ТКИМ в группе периндоприла составила 1,14±0,11 мм (-3,4%), в группе амлодипина – 1,14±0,13 мм (-4,2%). В группе комбинированной терапии периндоприл/амлодипин произошло достоверное снижение этого показателя к концу периода наблюдения - до 1,11±0,09 мм (-5,9%), (p<0,005) (Рис. 15).


Рис. 15. Изменение толщины комплекса интима-медиа сонной артерии после 48-месячной терапии.
В группе, получающей комбинированную терапию периндоприл/амлодипин, достигнуты наилучшие результаты по замедлению прогрессирования и обратному развитию толщины КИМ и, следовательно, по профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Уменьшение толщины стенки сонной артерии на фоне периндоприла и амлодипина не зависело от влияния на уровень АД, что служит доказательством прямого антиатеросклеротического действия ингибиторов АПФ и БМКК

В наше исследование включались пациенты, отказавшиеся от приема статинов, но соблюдавшие гипохолестеринемическую диету. На фоне 48 месяцев антигипертензивной терапии отмечено улучшение показателей липидного обмена во всех группах. При анализе динамики липидного спектра крови в группе периндоприла отмечалось снижение уровня общего холестерина с 6,88±1,6 до 5,80±1,1 ммоль/л к концу периода наблюдения (-15,7%). На фоне терапии амлодипином общий холестерин снизился с 6,54±1,7 до 5,93±1,3 ммоль/л

(-9,3%), p<0,05. При комбинированной терапии периндоприл/амлодипин наблюдалось уменьшение уровня общего холестерина с 6,91±1,6 до 5,63±1,2 ммоль/л (-18,5%).

Уровень ХС ЛПНП на фоне терапии периндоприлом к концу периода наблюдения снизился на 20,6%. В группе больных, получающих амлодипин, уровень ХС ЛПНП изменялся недостоверно, к 48 месяцам терапии снижение уровня ХС ЛПНП достигло в этой группе 12,6%. В группе, лечившейся комбинацией препаратов периндоприл/амлодипин, к концу наблюдения снижение составило 25,6% (p<0,005) (Рис. 16).

ИА к концу периода наблюдения уменьшился во всех группах. В группе периндоприла к 48 месяцам лечения ИА снизился с 4,61±0,8 до 3,62±0,4 ммоль/л (-21,5%). В группе амлодипина ИА с 4,57±0,6 до 3,81±0,6 ммоль/л (-16,6%) (p<0,05). В группе комбинированной терапии периндоприл/амлодипин снижение ИА произошло с 4,42±0,6 до 3,43±0,4 ммоль/л (-22,4%) (p<0,05) (Рис. 16).

В многочисленных крупномасштабных исследованиях (CAPP, ABCD, HOPE) выявлен не только выраженный гипотензивный эффект, но и благоприятное действие на показатели метаболизма ингибиторов АПФ у больных с сахарным диабетом 2 типа при лечении АГ, отмечалось достоверное снижение ХС ЛПНП, базового и постпрандиального уровня глюкозы [Мычка В.Б., Чазова И.Е., 2004].

За период наблюдения в группе больных, получающей комбинированную терапию периндоприл/амлодипин, достигнуты наилучшие показатели по коррекции липидного обмена. Прежде всего, значительно снизился уровень ХС ЛПНП (-25,6%), ОХС (-18,5%),ТГ (-12,0%), ИА сократился на 22,4%. В группах периндоприла и амлодипина более выраженное снижение показателей липидного обмена к концу периода наблюдения отмечались в группе периндоприла и составили для ОХС, ХС ЛПНП и ИА 15,7 и 9,3%, 20,6 и 12,6% , 21,5 и 16,6% соответственно по периндоприлу и амлодипину. В этих группах отмечалась тенденция к снижению ТГ: в группе периндоприла на 9,8%, в группе амлодипина – на 5,8%.

Все больные находились под наблюдением эндокринолога и получали сахароснижающие препараты (глибенкламид, гликлазид, гликвидон, метформин в монотерапии или в комбинации) в адекватных дозах. На фоне терапии периндоприлом и амлодипином показатели гликемии оставались стабильными. Случаев гипогликемии не зарегистрировано. Средний уровень гликемии натощак достоверно не изменился, в группе периндоприла снижение произошло с 8,1 до 7,8 ммоль/л (-3,7%), в группе амлодипина с 7,8 до 7,6 (-2,6%), в группе комбинированной терапии периндоприл/амлодипин с 8,2 до 7,8 ммоль/л

(-4,9%).

Больные отмечали удовлетворительную и хорошую переносимость лечения. Из исследования выбыло семь больных в первые 6 месяцев терапии в связи с развитием побочных явлений: трое – в связи с периферическими отеками голеней и стоп (из группы амлодипина), четверо - из-за развития сухого надсадного кашля (по два больных из групп периндоприла и комбинированной терапии).

Результаты нашей работы подтвердили, что ингибиторы АПФ и БМКК сокращают количество госпитализаций. Госпитализация больных по поводу сердечно-сосудистых событий на фоне длительного лечения периндоприлом и амлодипином достоверно снизилась по сравнению с предыдущими 12 месяцами, когда пациенты не принимали указанную терапию (Рис. 17).

При анализе влияния показателей ИММ ЛЖ на частоту госпитализаций выявлена средняя положительная корреляция (в группе периндорприла r=0,528, в группе амлодипина – r=0,583, в группе комбинированной терапии коэффициент корреляции составил r=0,596).

Наше исследование показало высокую эффективность периндоприла и амлодипина в качестве антигипертензивных и антиишемических средств. Все вышеизложенное позволяет сделать выводы и разработать положения для длительной терапии ингибитора АПФ периндоприла и БМКК амлодипина у больных пожилого возраста с артериальной гипертонией, ИБС и сахарным диабетом 2 типа.

Выводы

1. У больных пожилого возраста с артериальной гипертонией, ИБС и сахарным диабетом 2 типа имеются выраженные изменения показателей СМАД, а именно: высокие среднесуточные значения АД (САД 149,9±7,2 мм рт. ст., ДАД – 95,1±4,4 мм рт. ст.), нарушение суточного ритма в виде недостаточного снижения АД ночью и ночной гипертонии (по САД non–dippers –24,2%, night–peakers –5,6%, over–dippers –16,3%; по ДАД: non–dippers –35,9%, night–peakers –6,7%, over–dippers –8,5%), преобладают безболевые эпизоды ишемии миокарда (у 61,2 % больных), структурно-функциональные изменения левых отделов сердца у большинства больных (69,7%) проявляются в виде концентрической гипертрофии ЛЖ и характеризуются увеличением ИММЛЖ (146,4±7,35 кг/м²).

2. Целевые уровни АД<130/80 мм рт. ст. при длительной терапии периндоприлом и амлодипином достигаются к 6 месяцам терапии и стабильно удерживаются на протяжении всего периода наблюдения. Процент больных, достигших целевых уровней АД, в группе комбинированной терапии периндоприл/амлодипин более высок (75,0%) по сравнению с группой периндоприла (61,5%) и амлодипина (66,7%).

3. Длительная терапия периндоприлом и амлодипином оказывает модулирующее влияние на суточный профиль АД. Количество пациентов с суточным ритмом dipper увеличилось на 37,1% по САД и на 36,5% по ДАД за счет уменьшения числа больных АГ с кривыми типа non–dipper и over–dipper и исчезновения кривой типа night–peaker. У больных с исходно нормальным суточным ритмом отмечалось сохранение достаточного снижения АД в ночное время.

4. Терапия периндоприлом и амлодипином приводит к уменьшению количества эпизодов ББИМ, снижению продолжительности смещения сегмента ST, уменьшению средней и общей продолжительности эпизодов ББИМ. Эффективность комбинированной терапии (снижение общей продолжительности ББИМ на 67,1%) и амлодипина (снижение на 57,7%) превосходит эффективность периндоприла (снижение на 33,8%).

5. Длительная терапия периндоприлом и амлодипином у пожилых больных с артериальной гипертонией, ИБС и сахарным диабетом 2 типа оказывает кардиопротективный эффект, который развивается на всем этапе наблюдения. Выраженность влияния на процессы ремоделирования ЛЖ длительной терапии периндоприлом (ИММЛЖ в группе периндоприла уменьшился на 17,3%, в группе комбинированной терапии - на 22,2%) превосходит эффект амлодипина (снижение ИММЛЖ на 11,8%).

6. Длительная терапия периндоприлом и амлодипином у пожилых больных с полиморбидным фоном ведет к регрессу сосудистых атеросклеротических проявлений, что выражается в уменьшении толщины КИМ общей сонной артерии. К 48 месяцам терапии этот показатель в группе комбинированной терапии периндоприл/амлодипин изменился достоверно, составив 5,9%.

7. Комбинированная терапия периндоприл/амлодипин благоприятно влияет на показатели липидного обмена. К 48 месяцам лечения снизился уровень ХС ЛПНП (-25,6%), ОХС (-18,5%),ТГ (-12,0%), ИА (-22,4%). В группах периндоприла и амлодипина снижение показателей для ОХС, ХС ЛПНП и ИА составило 15,7 и 9,3%, 20,6 и 12,6% , 21,5 и 16,6% соответственно по периндоприлу и амлодипину. Не отмечено негативного влияния периндоприла и амлодипина на гликемический профиль.

8. Выявлена положительная корреляция между степенью регресса ИММЛЖ и частотой госпитализации во всех группах. К 48 месяцам лечения периндоприлом и амлодипином частота госпитализации больных по поводу сердечно-сосудистых событий снизилась в группе периндоприла на 19,2%, в группе амлодипина на 20,4%, в группе комбинированной терапии периндоприл/амлодипин - на 26,4%.

Практические рекомендации

1. Терапия ингибитором АПФ периндоприлом и БМКК амлодипином показана пожилым больным при артериальной гипертонии с частыми эпизодами безболевой ишемии миокарда, гипертрофией левого желудочка, нарушением липидного обмена. При артериальной гипертонии 2 и 3 степени антигипертензивную терапию стоит начинать сразу с комбинации периндоприла и амлодипина.

2. Выявленный выраженный органопротекторный эффект при длительной антигипертензивной терапии периндоприлом и амлодипином, а также при комбинированном назначении данных препаратов позволяет рекомендовать использование такой терапии больным пожилого возраста с артериальной гипертонией и ИБС, страдающих сахарным диабетом 2 типа, для снижения частоты госпитализаций.

3. Длительная терапия ингибитором АПФ периндоприлом и БМКК амлодипином у пожилых больных с комплексом заболеваний (артериальная гипертония, ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2 типа) является безопасной и может быть рекомендована для использования в условиях поликлиники.

1. 
   Личко Т.Н., Трубникова И.А., Конев Ю.В. Влияние сахарного диабета на течение ИБС и артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста. Тезисы докладов. XI Международная научно-практическая конференция «Пожилой больной. Качество жизни» Москва 2006, с. 53.
   

3. Личко Т.Н., Конев Ю.В. Профиль суточного артериального давления у пожилых больных с ИБС, АГ с сахарным диабетом 2 типа на фоне лечения перидоприлом. Тезисы докладов.V Международная конференция «Медицина долголетия и качества жизни», Москва , 2008, с. 41.

4. Личко Т.Н., Трубникова И.А. Эффект применения периндоприла при лечении артериальной гипертонии и ИБС у больных пожилого возраста, страдающих сахарным диабетом 2 типа. Тезисы докладов. XIII Международная научно-практическая конференция «Пожилой больной. Качество жизни», Москва, 2008, с. 90.

5. Кузнецов О.О., Ли Е.Д., Личко Т.Н., Трубникова И.А., Конев Ю.В., Лазебник Л.Б. Терапия ингибиторами АПФ и блокаторами кальциевых каналов, кардиогемодинамика и суточная вариабильность ритма сердца у пожилых пациентов с артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом типа 2 //Клиническая геронтология. - том 15, №1. - 2009. – с. 22-28.

АГ – артериальная гипертония

АД – артериальное давление

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент

ББИМ – безболевая ишемия миокарда

БМКК – блокаторы медленных кальциевых каналов

БЦА – брахиоцефальные артерии

ДАД – диастолическое артериальное давление

ИА – индекс атерогенности

ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИВ – индекс времени

ИМ – инфаркт миокарда

ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка

КИМ – комплекс интима-медиа

КСР – конечно-систолический размер

ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения

ОТС – относительная толщина стенки

ОХС – общий холестерин

САД – систолическое артериальное давление

СМАД – суточное мониторирование артериального давления

ТЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка

ТКИМ – толщина комплекса интима-медиа

СИ – суточный индекс

ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки

ТГ – триглицериды

ФВ – фракция выброса

ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКГ – электрокардиограмма