Диссертация на соискание

Министерство Здравоохранения Российской Федерации
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова»

На правах рукописи

Рыжикова Варвара Андреевна
Трансдермальная терапевтическая система бромокаина на основе биосовместимой микроэмульсионной композиции
(14.01.24 – трансплантология и искусственные органы)
Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук
Научный руководитель, д.б.н., профессор В. И. Севастьянов


МОСКВА
2015

2

Оглавление
ВВЕДЕНИЕ ................................................................................................................ 5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .......................................................................... 8 1.1
Ф
АРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ БОЛИ
............................................................. 8 1.2
Б
РОМОКАИН
......................................................................................................... 13 1.2.1 Фармакологические свойства бромокаина .................................................. 14 1.2.2 Физико-химические свойства бромокаина .................................................. 15 1.2.3 Лекарственные формы на основе бромокаина ............................................ 15 1.3
Т
РАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ
............................................ 17 1.3.1 Особенности переноса лекарственных веществ через кожу. Повышение проницаемости кожи ..................................................................................................... 19 1.3.2 Эмульсии: применение для трансдермальной доставки лекарственных веществ ........................................................................................................................... 22 1.3.3 Строение трансдермальных терапевтических систем ................................ 23 1.3.4 Трансдермальные терапевтические системы местных анестетиков в неврологической практике ........................................................................................... 26
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ................................................................ 31 2.1
М
АТЕРИАЛЫ
........................................................................................................ 31 2.2
Э
КСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ЖИВОТНЫЕ
..................................................................... 32 2.3
М
ЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
БРОМОКАИНА IN VITRO И IN VIVO
...................................................................................... 35 2.3.1 Определение типа микроэмульсионной композиции бромокаина ........... 35 2.3.2 Определение коллоидной стабильности и термостабильности биосовместимой микроэмульсионной композиции .................................................. 37 2.3.3 Метод «ускоренного старения» .................................................................... 38 2.3.4 Определение скорости высвобождения бромокаина из трансдермальной терапевтической системы ............................................................................................. 40

3

2.3.5 Исследование диффузии лекарственного вещества в ячейках Франца в экспериментах in vitro ................................................................................................... 40 2.3.6 Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии для определения бромокаина в водных растворах .................................................................................. 42 2.3.7 Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии для определения бромокаина в плазме крови .......................................................................................... 45 2.3.8 Изучение специфической поверхностно-анестезирующей активности трансдермальной терапевтической системы бромокаина ........................................ 47 2.3.9 Оценка противовоспалительной активности трансдермальной терапевтической системы бромокаина ....................................................................... 48 2.3.10 Исследование субхронической токсичности и раздражающего действия трансдермальной терапевтической системы бромокаина ........................................ 49 2.3.11 Методы статистического анализа полученных данных ........................... 51
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ ...................................................... 52 3.1
О
ПТИМАЛЬНЫЙ СОСТАВ И КОНСТРУКЦИЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ БРОМОКАИНА
.................................................................. 52 3.1.1 Изготовление трансдермальной терапевтической системы бромокаина . 52 3.1.2 Характеристика микроэмульсионной композиции бромокаина ............... 54 3.1.3 Выбор оптимальной конструкции трансдермальной терапевтической системы бромокаина ..................................................................................................... 57 3.1.4 Исследование влияния активатора переноса на функциональные свойства трансдермальной терапевтической системы бромокаина ........................................ 59 3.1.4.1
Определение остаточного бромокаина в трансдермальной терапевтической системе после ее аппликации in vivo в течение 24 часов ............ 59 3.1.4.2 Изучение диффузии бромокаина из матричной трансдермальной терапевтической системы через неконсервированную кожу кролика в условиях in
vitro .................................................................................................................................. 60

4

3.1.4.3 Исследование диффузии бромокаина из матричной трансдермальной терапевтической системы через синтетическую мембрану Strat-M® в условиях in
vitro .................................................................................................................................. 64 3.1.5
И
ССЛЕДОВАНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ РАЗРАБОТАННЫХ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ ПРИ ХРАНЕНИИ
................................................................... 67 3.2
И
ССЛЕДОВАНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ БРОМОКАИНА
.................................................................. 69 3.2.1 Поверхностноанестезирующая активность ................................................. 69 3.2.2 Противовоспалительная активность ............................................................ 71 3.3
И
ЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ БРОМОКАИНА В УСЛОВИЯХ IN VIVO
................................. 72 3.3.1 Исследование субхронической токсичносзти трансдермальной терапевтической системы бромокаина ....................................................................... 72 3.3.2 Исследование раздражающего действия трансдермальной терапевтической системы бромокаина на кожу крыс ............................................... 74 3.3.3 Определение бромокаина в крови при аппликации трансдермальной терапевтической системы бромокаина ....................................................................... 75
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ....................................................................................................... 78
ВЫВОДЫ ................................................................................................................. 80
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ................................................................. 81
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ..................................................................................... 82
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ...................................................................................... 83
ПРИЛОЖЕНИЕ А ................................................................................................... 96
ПРИЛОЖЕНИЕ Б .................................................................................................. 107

5

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования
Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) открывают новые возможности для целенаправленной доставки лекарственных веществ (ЛВ) пролонгированного действия. Одной из актуальных и наукоемких проблем при создании ТТС остается поиск биосовместимых компонентов ТТС, включая активаторы переноса ЛВ. Несмотря на сложность создания трансдермальных форм, количество лекарственных субстанций, доставляемых путем чрескожной диффузии, постепенно растет. Новым препаратом из группы местных анестетиков является замещенный амид - бромокаин (патентное название - анилокаин).
Бромокаин оказывает ярко выраженную поверхностную анестезию, по активности приближающуюся к дикаину, но превосходящую ее по длительности.
Поверхностно-анестезирующая активность и длительность оказываемого эффекта более выражены по сравнению с лидокаином, при этом бромокаин в 1,5 раза менее токсичен. Также стоит отметить противовоспалительное действие бромокаина, что отличает его от прочих препаратов данной группы.
Исходя из механизма действия местных анестетиков, мишенью которых являются рецепторы нервных волокон, большой интерес представляет их трансдермальная форма, которая позволит обеспечивать постоянную скорость диффузии лекарства в поверхностные слои кожи, поддерживая необходимую терапевтическую концентрацию ЛВ в месте аппликации в течение нескольких часов.
Ключевой проблемой при создании ТТС местных анестетиков остается выбор биосовместимой системы доставки ЛВ, обеспечивающей его максимально возможный выход из трансдермальной формы с постоянной скоростью в течение нескольких часов при следовых концентрациях ЛВ в крови.

6

Проведенные в ФНЦ трансплантологии и искусственных органов серии исследований по разработке ТТС с различными лекарственными субстанциями
(кофеин, инсулин, ацизол) показали биологическую безопасность и функциональную эффективность микроэмульсионных систем чрескожной доставки ЛВ [1-9]. Однако в перечисленных ТТС специфическая активность зависит от концентрации ЛВ в крови при их аппликации. Вопрос о возможности применения микроэмульсионных систем чрескожной доставки пролонгированного действия для анестетиков – ЛВ поверхностного действия – до настоящего времени не решен, что и послужило основанием для выполнения настоящей работы. Выбор бромокаина в качестве поверхностного анестетика обусловлен его преимуществами перед другими лекарственными средствами той же группы.
Цель работы
Целью работы является разработка и экспериментальное исследование трансдермальной терапевтической системы местного анестетика бромокаина на основе биосовместимой микроэмульсионной композиции.
Задачи исследования
1) найти оптимальный состав микроэмульсионной композиции для чрескожной доставки бромокаина;
2) разработать конструкцию ТТС бромокаина;
3) оценить функциональные свойства ТТС бромокаина в условиях in vitro;
4) исследовать биологическую безопасность ТТС бромокаина в условиях in

Каталог: files -> rishikova
files -> Вопросы сертификационного экзамена для врачей по специальности «лфк и спортивная медицина»
files -> Рабочая программа составлена в соответствии с Требованиями к содержанию дополнительных профессиональных образовательных программ
files -> Рабочая программа дисциплины Лечебная физическая культура и массаж Направление подготовки 050100 Педагогическое образование
files -> Лечебная физкультура
files -> К рабочей программе дисциплины «Лечебная физкультура и спортивная медицина»
files -> Рабочая программа учебной дисциплины «медицинская реабилитация» цикла Медицинская реабилитация для специальности 310501 «Лечебное дело» по специализации 310501 «Лечебное дело»
files -> Лекции (час) Семинары (час) Самост работа Всего баллов Модуль 1
files -> Влияние мобильного телефона на здоровье человека
rishikova -> Диссертация на соискание ученой степени